冠状动脉粥样硬化性心脏病(Coronary Heart Disease,CHD简称冠心病)与糖尿病(Diabetes Mellitus,DM)是我国临床常见病及多发病,患病人数众多并呈持续上升趋势。据统计,我国15岁以上的人口中,CHD的患病率为12.3%;DM的成人患病率达10.4%。CHD与DM互为危险因素已得到广泛共识,研究表明我国CHD住院患者中并发DM的患病率约为52.9%。CHD合并DM具有发病率高、致残率高、死亡率高的特点,给人民健康造成极大危害。因此,对于CHD合并DM的治疗仍是临床研究的重点之一。目前,银杏叶制剂广泛应用于CHD的治疗中。据文献报道及课题组前期研究发现,银杏叶制剂对DM的治疗亦具有一定的临床疗效,为进一步探索银杏叶制剂治疗CHD合并DM的临床疗效及作用机制,开展以下研究。研究目的1、基于文献计量学及可视化分析的方法了解中西医治疗CHD合并DM的研究现状,把握研究热点,预测未来研究发展趋势。2、基于系统评价方法为银杏叶制剂治疗CHD与DM安全性及有效性提供循证医学证据,初步探讨银杏叶制剂治疗CHD合并DM的潜在可能性。3、基于网络药理学方法探索银杏叶制剂治疗CHD合并DM的作用机制。研究方法研究一文献研究1、中西医治疗冠心病合并糖尿病的文献计量学及可视化分析1.1中医治疗冠心病合并糖尿病的文献计量学及可视化分析以“冠心病and糖尿病”、“中医”、“中药”等关键词,检索中国知网(CNKI)收录的中医药治疗CHD合并DM的研究,采用CiteSpace5.1.R6软件对上述检索方法获得的文献进行可视化分析。为详实了解中医药治疗现况,对近三年中医药治疗CHD合并DM的研究,从剂型、方药、疗效指标等方面做进一步统计分析。1.2西医治疗冠心病合并糖尿病的文献计量学及可视化分析因相关研究数量较多,为选取质量较高更能代表国际趋势的文献。本研究以Web of Science 为检索库,以“Coronary Heart Disease”AND“Diabetes”为主题词检索近十年有关CHD合并DM的研究,采用CiteSpace5.1.R6软件进行可视化分析。2、银杏叶制剂治疗冠心病与糖尿病的系统评价2.1银杏叶制剂治疗冠心病有效性及安全性的系统评价再评价以“银杏叶”、“冠心病”、“Meta分析”、“系统评价”等关键词检索中外数据库关于银杏叶制剂治疗CHD的系统评价,根据预先制定的纳排标准进行文献筛选、资料提取,采用AMSTAR2与GARDE量表,对纳入文献进行方法学与证据等级评价。2.2银杏叶制剂治疗糖尿病有效性及安全性的Meta分析以“糖尿病”、“银杏叶”、“银杏叶提取物”等为关键词,检索中外数据库关于银杏叶制剂治疗DM的随机对照试验(Randomized Controlled Trial,RCT)。根据事先制定的纳排标准进行文献筛选、资料提取等,采用Jadad量表对纳入的文献进行质量评价,采用Revman5.3软件对空腹血糖、餐后血糖、糖化血红蛋白、不良反应等疗效指标进行Meta分析,以评价银杏叶制剂治疗DM的安全性及有效性。研究二机制研究银杏叶制剂治疗冠心病合并糖尿病的作用机制探索基于网络药理学方法探索银杏叶制剂治疗CHD合并DM的作用机制。通过检索中药系统药理学数据库和分析平台(TCMSP)获得银杏叶有效活性成分并进行筛选。检索Th erapeutic Target Database、GAD、Drug bank 等数据库,获取 CHD、DM 疾病相关靶点,筛选银杏叶有效成分与疾病的共有靶点,构建蛋白互作网络。采用Cluo go软件对关键靶标进行GO富集及KEGG通路分析。研究结果研究一文献研究1、中西医治疗冠心病合并糖尿病的文献计量学及可视化分析1.1中医治疗冠心病合并糖尿病的文献计量学及可视化分析共检索文献587篇。对该领域研究较为深入,发文量最高的为倪青研究者。发文量最多的机构为中国中医科学院广安门医院。目前研究热点集中于临床疗效、中医证候等。未来研究方向为中医药治疗CHD合并DM的作用机制研究。近三年中医药治疗CHD合并DM文献共有38篇,治疗方式以汤剂治疗为主(35篇)、其次为中成药(2篇)、注射剂(2篇)、针灸治疗(1篇),共涉及疗效评价指标41种。证型以气阴两虚兼瘀血、痰浊内阻为最常见类型,治法以活血、祛痰、益气养阴为主。1.2西医治疗冠心病合并糖尿病的文献计量学及可视化分析最终纳入研究17265篇。发文量前5位的国家为美国、英格兰、中国、意大利、德国。Grundy SM、Ridker PM研究者发文量最多,中心性最高,为该领域学术核心。研究热点集中于对本病相关危险因素的预防与治疗。未来研究趋向于采用循证医学手段为临床决策寻找依据。2、银杏叶制剂治疗冠心病与糖尿病的系统评价2.1银杏叶制剂治疗冠心病的有效性及安全性系统评价再评价本研究最终纳入7篇系统评价/Meta分析研究,包含2项英文研究、5项中文文献,采用AMSTAR2对纳入的文献进行方法学质量评价,结果提示研究质量总体偏低。采用GRADE对纳入文献进行证据等级评价,结果提示证据质量为低与极低。2.2银杏叶制剂治疗糖尿病有效性及安全性的Meta分析本研究纳入5篇研究文献,其中2篇为中文文献、3篇为英文文献,共计纳入257名试验者研究数据。DM病程为1-8年,治疗周期为15天-18个月,制剂类型包括片剂及注射剂。文献总体质量一般。Meta分析的结果提示:银杏叶制剂联合西药或对照组治疗基础上加用银杏叶制剂,FPG的改善情况优于对照组。差异具有统计学意义。(MD=-1.47 95%C1[-2.19.-0.75]P<0.0001);银杏叶制剂联合西药或对照组治疗上加用银杏叶制剂,PBG的改善情况优于对照组。差异具有统计学意义。(MD=-2.4895%Cl[-3.36,-1.59]P<0.0001);银杏叶制剂联合西药或对照组治疗上加用银杏叶制剂,HbA1C的改善情况优于对照组,差异具有统计学意义。(MD=-0.37 95%Cl=[-0.74,-0.01]P=0.05)。研究二机制研究银杏叶制剂治疗冠心病合并糖尿病的作用机制探索本研究结果提示银杏叶可作用于CHD与DM的共同靶点29个,这些靶点为银杏叶治疗CHD合并DM的潜在作用靶点。其中关键靶标主要包括:IL6、NOS3、TNF、TP53、PT GS2、IL1B、VEGFA、PPARG、CRP等。通过GO及KEGG通路富集分析发现,银杏叶作用于CHD合并DM的生物学过程主要为急性炎症反应的调节(regulation of acute infl ammatory response)、脂质储备的负性调节(negative regulation of lipid storag e)、神经炎症反应的调节(regulation of neuroinflammatory response)。与银杏叶治疗CHD合并DM相关的主要通路包括:VEGF信号通路、AGE-RAGE信号通路等。结论研究一文献研究1.中西医治疗冠心病合并糖尿病的文献计量学及可视化分析通过文献研究发现,中医药越来越多的应用于CHD合并DM的治疗中,并且具有一定的临床疗效,但仍存在文献质量较低、疗效指标不一、缺乏可靠的循证医学证据等问题。西医治疗多采用降脂、降糖、抗凝等药物联合治疗的方式,药物服用量较大,长期应用药物的副作用及多种药物的相互作用带来的不良反应难以避免。寻找一种经济、有效、安全性较高的,CHD与DM共同受益的药物仍是目前研究的重点。2、银杏叶制剂治疗冠心病与糖尿病的系统评价2.1银杏叶制剂治疗冠心病的系统评价再评价研究表明银杏叶制剂可有效改善CHD患者血脂水平、临床症状、心电图等相关指标,安全性较好。但因纳入的研究较少、质量偏低,故对指导临床治疗价值有限,需要进一步的临床验证及机制研究。2.2银杏叶制剂治疗糖尿病的有效性及安全性的Meta分析本研究通过系统评价的方法对银杏叶制剂治疗DM有效性及安全性进行评价,银杏叶制剂联合西医基础治疗与对照组相比可有效降低FPG、FBG、HbA1C的水平,不良反应较少,安全性较好。但是纳入的研究较少,随访时间较短,远期疗效及安全性仍不确定,仍需高质量的临床研究进一步验证。研究二机制研究银杏叶制剂治疗冠心病合并糖尿病的作用机制探索研究结果提示,银杏叶中的槲皮素、儿茶素、芝麻素等活性成分是治疗CHD合并DM的重要成分。银杏叶主要通过VEGF、AGE-RAGE信号通路,调控NOS3、VEGF的表达,同时抑制IL-6、IL1β等炎症因子的表达,达到治疗CHD合并DM的目的。综上所述,采用文献计量学及循证医学手段研究证明,银杏叶制剂对于治疗CHD合并DM具有一定的临床价值。基于网络药理学手段进一步初步探索了银杏叶制剂治疗CHD合并DM的相关靶点及作用机制。为其临床应用提供了一定的理论依据,未来仍需实验及临床研究进一步证明。