非甾体抗炎药(NSAIDs)是一类经典的药物，具有解热、镇痛和抗炎效果，至今仍广泛用于临床。对环氧化酶(COX)的抑制作用为其作用的基础。近年来许多研究发现NSAIDs具有抗肿瘤效果。舒林酸为传统非选择性非甾体抗炎药，其也具有抗肿瘤活性。先前的机制研究大多是研究舒林酸作用于COX而产生的抗肿瘤作用，近年来有研究发现其也可依靠非COX机制而抗肿瘤。维甲酸受体(RXR)是舒林酸非COX机制中重要的一个受体，研究发现舒林酸可以通过与RXR结合，抑制肿瘤细胞的生长，诱导肿瘤细胞凋亡。如果可以对舒林酸进行结构改造提高其对于RXR的亲和能力，那么就有希望得到抗肿瘤活性更高的化合物。依照这个思路，本校其他课题组合成了舒林酸衍生物K-80003，其对于RXR的亲和力更高，实验证实其对于肿瘤细胞的抑制作用也比舒林酸强，而且其对COX-1和COX-2的抑制作用很低，即其不会因抑制COX而产生相关的副作用，应用前景良好。　　 对于一个新的候选化合物，临床前药动学研究是十分有必要的。本课题旨在通过了解K-80003及代谢物M1在大鼠体内的血药浓度经时变化规律、求得K-80003的主要药动学参数、考察K-80003及M1在大鼠体内各脏器的分布及K-80003的血浆蛋白结合特征，阐明K-80003在大鼠体内的动态变化规律及特点，为其成药性提供必要的药动学依据。论文主要包括以下几部分内容:　　 1.生物样品中K-80003分析方法的建立　　 通过遴选适合的血浆样品处理方法、流动相、检测条件等，建立利用HPLC法测定生物样品中K-80003的含量。经过比较乙酸乙酯、丙酮、氯仿、二氯甲烷、石油醚、乙醚等不同的萃取溶剂和甲醇、乙腈等直接沉淀蛋白的方法，最终确定以乙酸乙酯为有机萃取剂的液液萃取法来处理样品。对比不同物质，选用吲哚美辛作为内标。摸索不同的有机相种类、有机相与水相比例、流速、柱温等条件，最终确定以下色谱条件:乙腈/水系统，采用梯度洗脱，洗脱程序为乙腈(％):0→6min，40％→85％，6min以后，85％至结束;检测波长:330nm;流速:0.8mL/min;柱温:30℃。　　 2.K-80003血药浓度测定和药动学参数　　 求取大鼠经静脉给予低、中、高三个剂量（5、10、20mg/kg）K-80003后，于不同时间采集血浆样品，处理后进样测得血药浓度。利用软件绘制血药浓度-时间曲线并求取药动参数。测得半衰期t1/2分别为68.11±1.71、67.99±5.20和68.43±2.49min，AUC分别1273.28±85.15、4046.65±332.61和9354.97±911.98 min·μg/mL，K-80003在大鼠体内的转运过程符合线性药动学规律。　　 大鼠灌胃给予20mg/kg剂量的K-80003后，得到口服药动学参数，半衰期t1/2为107.90±6.87min，AUC为6230.00±520.46min·μg/mL，口服生物利用度为66.42％。　　 在实验中发现大鼠血浆中有代谢物M1存在，因此对M1的基本药动规律也进行了研究。静脉注射10mg/kg剂量后，于不同时间点取样，得t1/2为8.11±0.71h，灌胃给药20mg/kg后，得t1/2为10.26±0.98h，半衰期大大延长。　　 3.K-80003在大鼠体内的组织分布研究　　 经过验证之前建立的方法仍然适用于组织样品中K-80003的含量测定。静脉给予10mg/kg的K-80003后，于不同时间点取各组织进行测定，结果表明，K-80003在体内广泛分布，在肝脏、肺、肾脏和心脏中浓度较高，可透过血脑屏障，在各组织中药物不发生蓄积。M1在少数组织中也可检测得到。　　 4.K-80003的血浆蛋白结合率　　 采用体外平衡透析法研究K-80003的血浆蛋白结合率。结果显示，浓度为10、20、40μg/mL三个浓度的血浆蛋白结合率分别为85.70％、87.54％和88.21％，说明其与血浆蛋白的结合率较高。