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[目的]： 第一部分: 1.设计合成一系列9-氮杂双环[3.3.1]壬烷结构和6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉结构的化合物。 2.研究这些合成的化合物对sigma-2受体的亲和性。 第二部分 1.设计合成一系列新的磷酸甘油酯-吉西他滨共轭物，将吉西他滨的5'-OH连接到甘油磷酸酯的1号位，2-OH，3-NH2位连接不同长度的脂肪链基团，得到a、b两个系列的化合物。 2.探索一条高效、简易的方法合成出磷酸甘油酯-吉西他滨共轭物。 [方法]： 第一部分: 1.两种方法合成中间体2-氟-4-（-3，6，6-三甲基-4-氧代-4，5，6，7-四氢-1H-吲哚-1-）苯甲腈(3):路线一:以5，5-二甲基-1，3-环己二酮为原料，在碱性条件下(Et3N)与乙酰氯反应，生成中间体1，然后与水合肼亲核取代，再与2，4-二氟苄腈的芳香亲核取代得到中间体3;路线二:2，4-二氟苄腈先与水合肼亲核取代，再与中间体1反应，同样得到中间体3。 2.中间体9-苄基-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-氨(7)的合成过程:底物1，3-丙酮二羧酸、戊二醛(50％)、苄胺通过两次曼尼希缩合反应，然后在酸性条件下脱去羧基得到9-氮杂双环[3.3.1]-3-壬酮(4)，利用NaBH4将酮还原为仲羟基(5)，再通过甲磺酰氯缩合成甲磺酸酯(6)，与氨水加热得到中间体9-苄基-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-氨(7)。 3.以6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉盐酸盐为初始原料，在碱性条件下分别与不同碳链长度的正溴烷烃(n=1-5)反应，得到的一系列产物在LiAlH4回流条件下将氰基还原位氨基，在碱性和加热条件下，一系列不同碳链长度的氨基产物（或者初始原料）再与中间体发生亲核取代，得到的苄腈产物用H2O2/KOH水解成苯甲酰胺，最终得到一系列的6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉结构的sigma-2配体衍生物。 4.在碱性和加热条件下，中间体7与中间体3发生亲核取代，生成中间体W9，在H2O2/KOH条件下，将苄腈产物水解为苯甲酰胺产物(W12)，利用Pd(OH)2-C/H2还原法，脱去苄基(W14)，在碱性加热条件下，W14与溴乙醇发生亲核取代生成2-（（9-(2-羟基乙基)-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-）亚胺基）-4-(3，3，6-三甲基-4-氧代-4，5，6，7-四氢-1H-吲唑-1-基)苯甲酰胺(W15)。 5.在特定条件下，这些合成的化合物用于做sigma-1和sigma-2受体的亲和性实验。在豚鼠脑组织匀浆里，与[3H]-(+)-喷他佐辛共孵育，测定与sigma-1受体的亲和性;在大鼠肝组织匀浆里，与[3H]DTG和[3H]-(+)-喷他佐辛共孵育，测定与sigma-2受体的亲和性。 第二部分: 1.中间体3-癸酰氨基-2-乙基丙基二氢磷酸酯或3-棕榈酰氨基-2-乙基丙基二氢磷酸酯(6a、6b)的合成:以氨基丙二醇为原料，与葵酰氯(10C)或棕榈酰氯(16C)缩合得到中间体1a或1b;在碱性条件下与Ph3CCl亲核取代生成中间体2a或2b;在强碱条件下，与碘乙烷发生亲核取代生成中间体3a或3b;在酸性条件下，脱去三苯甲基，得到中间体4a或4b;在加热条件下，4a或4b与ClOP(OPh)2缩合形成中间体5a或5b;通过Pd-C/H2还原法，脱去苯氧基，得到二羟基磷酸甘油酯6a或6b。 2.中间体4-苯甲酰氨基-3'-乙酰基吉西他滨(11)的合成:以盐酸吉西他滨(7)为原料，在加热条件下，与(PhCO)2O缩合生成中间体8;在midazole/DMF催化下，中间体8与t-bu(Me)2SiCl缩合得到中间体9，中间体9与乙酸酐直接缩合得到中间体10;在TBAF/THF催化条件下，中间体10脱去叔丁基二甲硅烷基，得到中间体11。 3.中间体甘油磷酯-吉西他滨共轭化合物(12a或12b)的合成:在不同反应条件下，利用DCC缩合法、三氯乙腈缩合法、TPS缩合法、SOCl2或(COCl)2酰氯化法将中间体6a或6b的磷酸羟基与中间体11进行缩合，得到12a或12b。 4.磷酰氯化法(POCl3法):通过改变路线，同样以氨基丙二醇为原料，在碱性条件下，其氨基与苄胺亲核取代(w-c1);然后与三苯氯甲烷亲核取代(w-c2);再与碘乙烷亲核取代(w-c3);脱去三苯甲基，得到中间体3-（二苄氨基）-2-乙氧基丙基-1-醇(w-c4)。在冰浴条件下，中间体W-c4与POCl3反应，生成的磷酰氯再与中间体11的缩合，水解去酰氯化，得到甘油磷酯-吉西他滨共轭化合物。 [结果]： 第一部分: 1.通过核磁、HPLC检测手段，合成出一系列9-氮杂双环[3.3.1]壬烷结构和6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉结构的sigma-2配体衍生物。 2.通过对sigma-1和sigma-2受体的亲和实验分析，这些合成的化合物对sigma-2受体有不同强度的亲和性，但是对sigma-1受体只有很弱的亲和性。 第二部分: 1.成功合成中间体6a、6b、吉西他滨衍生物11以及中间体W-c4，用核磁、色谱技术确定了中间体合成过程的每一步的化学结构。 2.对磷酸甘油酯-吉西他滨共轭物的缩合过程，分别利用DCC缩合剂、三氯乙腈缩合剂、TPS缩合剂和SOCl2或(COCl)2酰氯化以及POCl3磷酰氯化方法进行磷酯键的缩合，均未得到理想的产物，且杂质较多，未被采用。 [结论]： 第一部分： 1.通过正交试验，我们探索出一条产率高、反应条件温和、易纯化的合成路线，合成出一系列9-氮杂双环[3.3.1]壬烷结构和6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉结构的新的sigm-2配体，这些方法为以后合成其他类似的sigma-2配体提供了方法。 2.在sigma-2受体亲和性试验中，发现这些化合物对sigma-2受体有适度的亲和性，因此，对这些新颖的化合物的结构学习可以为未来寻找更有效的、选择性更高的sigma-2配体化合物结构提供很好的信息。 第二部分: 1.通过对甘油磷酸酯-吉西他滨共轭物的合成探究，发现其缩合反应活性以及磷酯键的结合较弱;酰胺链的空间位阻较大，会造成6a或6b与中间体11的缩合产率较低;而且化合物基团较多，反应过程易产生难以纯化的杂质。 2.实验结果尽管不理想，但是为以后寻找较好的甘油1，2位的取代基和合成路线以及反应条件提供了很多信息。