【摘 要】
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目的:血管内皮细胞是BBB的重要组成部分,在神经血管单位中具有重要地位。在卒中后脑内I/R损伤导致的内皮的死亡不仅增加了脑水肿的扩大和神经炎症的激活,同时可增加出血转化等并发症的风险。除了凋亡之外,程序性坏死是一种新发现的可被调控的细胞死亡方式,在多种I/R疾病中发挥重要作用。然而,I/R损伤后内皮细胞坏死的机制和具体干预措施尚不清楚。在此基础上这项研究主要探讨（1）缺血性卒中I/R损伤后内皮细胞
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目的:血管内皮细胞是BBB的重要组成部分,在神经血管单位中具有重要地位。在卒中后脑内I/R损伤导致的内皮的死亡不仅增加了脑水肿的扩大和神经炎症的激活,同时可增加出血转化等并发症的风险。除了凋亡之外,程序性坏死是一种新发现的可被调控的细胞死亡方式,在多种I/R疾病中发挥重要作用。然而,I/R损伤后内皮细胞坏死的机制和具体干预措施尚不清楚。在此基础上这项研究主要探讨（1）缺血性卒中I/R损伤后内皮细胞是否存在程序性坏死。（2）内皮细胞程序性坏死对血脑屏障的影响。（3）抑制内皮细胞的程序性坏死后对缺血性卒中BBB破坏和预后的影响。方法:体内实验利用短暂性大脑中动脉闭塞模型（t MCAO）按照不同实验目的对动物进行分组。分别利用蛋白质免疫印迹（Western Blot）,免疫荧光染色,投射电镜技术检测内皮细胞程序性坏死的激活和小胶质细胞炎症因子的表达。利用免疫球蛋白（Ig G）染色,核磁共振（MRI）,伊文思蓝染色技术检测BBB的破坏。体外实验利用Transwell培养板建立原代内皮细胞和小胶质细胞的体外共培养系统,在缺氧培养箱中模拟体外缺血-再灌注损伤（OGDR）后小胶质细胞对内皮的作用。分别利用PI染色和PI/Annexinv流式检测细胞的坏死。Western Blot检测内皮细胞程序性坏死的激活。生物学的聚合酶链反应（q RT-PCR）和酶联免疫吸附剂测定（ELISA）检测小胶质细胞炎症因子的表达。结果:该项研究表明（1）缺血性卒中I/R损伤后梗死周围的内皮细胞程序性坏死被激活;（2）抑制内皮细胞程序性坏死可减少BBB的破坏;（3）M1样小胶质细胞来源的TNF-α可诱导内皮细胞的程序性坏死;（4）NF-κB核易位增加了I/R损伤后M1样小胶质细胞中TNF-α的表达;（5）英夫利昔单抗可通过阻断TNF-α,减少I/R后小胶质细胞介导的内皮程序性坏死,改善BBB的破坏和预后。结论:缺血性脑卒中后小胶质细胞来源的TNF-α介可以导内皮程序性坏死加重血脑屏障破坏。英夫利昔单抗可通过阻断TNF-α减少缺血性卒中后内皮细胞程序性坏死,改善BBB的破坏和预后。
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