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【研究背景与目的】癫痫是一种复杂的神经系统综合症,其特征在于神经元过度兴奋和突然同步的放电。大脑神经元反复异常放电,造成神经元丢失、凋亡,从而发生不同程度的学习记忆与认知功能障碍。目前的抗癫痫药物(Antiepileptic drugs,AEDs)都是控制癫痫症状的发生,而不是延缓癫痫发生和发展的病理过程,而且经常出现副作用。因此,寻找新型抗癫痫药物靶点仍是一个巨大的挑战。目前有研究表明,乳酸脱氢酶抑制剂、己糖激酶抑制剂、果糖-1,6-二磷酸对几种急性癫痫模型都具有抗癫痫作用,它们的共同机制是抑制糖酵解,减少乳酸生成。这提示乳酸在癫痫急性发作中扮演着非常重要的角色。糖原磷酸化酶(Glycogen phosphorylase,GP)是调控星形胶质细胞糖原源性乳酸生成的关键酶,其负责将糖原催化分解为葡萄糖-6-磷酸,从而促进乳酸生成。本研究探讨了GP的抑制剂DAB(1,4-dideoxy-1,4-imino-D-arabinitol,DAB)对戊四氮(Pentylenetetrazole,PTZ)诱导大鼠癫痫急性发作、记忆损伤、神经炎症的改善效应及外源性乳酸对DAB改善效应的逆转作用。【方法】1.单次腹腔注射(Intraperitoneal injection,i.p.)PTZ(70mg/kg)诱导大鼠急性癫痫模型;2.Racine评分标准离线评估大鼠急性癫痫样行为;3.自发活动检测、新颖物体识别试验(Novel object recognition test,NOR)评估大鼠记忆功能;4.比色法检测大鼠海马乳酸水平;5.Western blot检测大鼠海马GP的表达以及炎症反应指标(IL-1β、IL-6、TNF-α、IBA-1、GFAP)的表达。【结果】PTZ上调大鼠海马乳酸水平及GP表达水平;DAB延长癫痫大鼠癫痫发作潜伏期、缩短癫痫发作持续时间、降低癫痫发作评分;DAB升高癫痫大鼠新颖物体识别试验辨别指数;DAB下调PTZ诱导大鼠海马IL-1β、TNF-α、IBA-1以及GFAP的表达;乳酸逆转DAB缩短癫痫发作持续时间、降低癫痫发作评分这一效应;乳酸逆转DAB升高癫痫大鼠新颖物体识别指数这一效应;乳酸逆转DAB对PTZ诱导大鼠海马IL-1β、IL-6、TNF-α、IBA-1以及GFAP的表达的下调作用。【结论】糖原磷酸化酶抑制剂DAB通过下调乳酸改善PTZ诱导大鼠癫痫急性发作、记忆损伤以及神经炎症。