【摘 要】
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随着“中药现代化”主张的盛行,开发结构清楚、药理药效明确的中药成分成为了近来研究的共识。大黄酸作为中药大黄的有效活性成分,具有抗肿瘤、抑菌、抗炎、抗病毒、抗氧化等广泛的药理活性。然而,由于大黄酸与其他大黄中蒽醌类化合物的结构相似,如何提取分离得到大黄酸单体一直是研究的难点;此外,为了进一步达到更优的药理活性及理化性质,对大黄酸进行结构修饰也成为了研究的热点,并且联合用药也是增强药效、减缓耐药的一个
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随着“中药现代化”主张的盛行,开发结构清楚、药理药效明确的中药成分成为了近来研究的共识。大黄酸作为中药大黄的有效活性成分,具有抗肿瘤、抑菌、抗炎、抗病毒、抗氧化等广泛的药理活性。然而,由于大黄酸与其他大黄中蒽醌类化合物的结构相似,如何提取分离得到大黄酸单体一直是研究的难点;此外,为了进一步达到更优的药理活性及理化性质,对大黄酸进行结构修饰也成为了研究的热点,并且联合用药也是增强药效、减缓耐药的一个有效手段。为了进一步开发大黄酸的应用价值,本课题以大黄酸为研究对象开展了以下四个方面的研究:1.大黄酸提取工艺的考察研究。选择加热回流提取的方法从中药大黄中提取分离得到大黄酸,以大黄酸的收率为指标,通过单因素实验考察料液比、硫酸浓度、提取温度和提取时间对大黄酸提取收率的影响,再结合响应面法优化得到大黄酸的最佳提取工艺条件:料液比为1:15,硫酸浓度为21%,提取温度为71 ℃,提取时间为4 h。并通过实验验证确证提取条件可靠,本实验条件下的提取产物收率可以达到0.35%。然后采用pH梯度萃取、重结晶等方法分离纯化得到大黄酸单体,HPLC测定该提取物纯度可以达到95%。对提取纯化的产物经薄层色谱法、核磁的鉴别及结构鉴定,进一步确证了本实验的提取物为大黄酸。2.大黄酸的衍生化研究。选择包括苯乙醇、对甲氧基苯乙醇、对苄氧基苯乙醇、对氟苯乙醇、对氰基苯乙醇、对硝基苯乙醇在内的苯乙醇系列以及肉桂醇、4-吡啶丙醇、截短侧耳素、6-氨基尿嘧啶、对溴苯胺及溴苄等其他类别的化学原料对大黄酸C3位的羧基部分进行改造,设计合成了涉及酯类、酰胺类、季铵盐类总计12个新型衍生物。并借助单因素实验对衍生物的合成条件进行了优化,此外,通过1H-NMR、13C-NMR对合成的衍生物进行结构确证。3.大黄酸抑菌活性的研究。采用微量二倍稀释法对大黄酸合成衍生物进行抑菌活性的测定,选择耐甲氧西林金黄色葡萄球菌-171（Methicillin-resistant Staphylococcus aureus-171,MRS A-171）、多重耐药铜绿假单胞菌-126（Multidrug-resistant Pseudomonas aeruginosa-126,MDR-PA-126）、耐碳青霉烯类鲍曼不动杆菌-560（Carbapenem-resistant Acinetobacter Baumannii-560,CR-AB-560）、大肠杆菌（Escherichia coli,E.coil）4 个临床常见的菌株,莫西沙星作为阳性对照,结果显示出衍生物a12的抑菌活性最佳,其对MRSA-171的抑制作用要优于大黄酸8倍,并且对MDR-PA-126和E.coil在内的革兰氏阴性菌也有较好的抑制,这是大黄酸本身所不具备的,此外溶解性也得到了较好的改善;衍生物a11的抑菌活性次之;苯乙醇系列衍生化的活性结果说明供电子基的取代有利于活性提高;其余衍生物的抑菌活性较弱甚至无抑制作用。此外采用棋盘稀释法选择临床上常用抗生素万古霉素和头孢他啶联合大黄酸分别对抗两株耐药型金黄色葡萄球菌以及铜绿假单胞菌,结果表现出显著的协同抑菌作用,远远优于单独使用。4.衍生物a12抑菌机制的研究。通过生长曲线进一步确证衍生物a12对MRSA-171与MDR-PA-126的抑制作用,通过胞内ATP的降低、胞内pH的降低、膜电位的去极化、激光扫描共聚焦显微镜（Confocal laser scanning microscope,CLSM）下观察到的细胞膜完整性的变化、场发射扫描电子显微镜（Field emission scanning electron microscope,FESEM）下观察到的细胞表面皱缩以及细胞物质泄露等现象,充分说明衍生物a12对MRSA-171与MDR-PA-126细胞膜的损伤,进一步产生杀灭菌体的作用。
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