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目的:
1.探讨完整切除ⅢA期非小细胞肺癌(Non-small cell lung cancer,NSCLC)术后高危脑转移的临床特征和分子指标。
2.运用数据挖掘技术中支持向量机(Support Vector Machine,SVM)的方法优化筛选预测ⅢA期NSCLC术后脑转移的临床、分子指标最佳组合模式,建立筛选ⅢA期NSCLC术后高危脑转移患者的个体化模型。
研究方法:
1.对193例完整切除术后的ⅢA期NSCLC患者进行生存分析,观察术后是否脑转移对生存的影响。
2.分析193例完整切除术后的ⅢA期NSCLC患者的临床资料,找出ⅢA期NSCLC术后高危脑转移临床因素。
3.利用组织芯片技术和免疫组化方法检测193例完整切除术后ⅢA期NSCLC患者肿瘤组织中31种分子标记物的表达情况,用受试者工作特征曲线(ROC曲线)选择各个分子指标较佳的免疫组化评分界限值,并利用传统的统计学方法分析这些分子标记物的表达与ⅢA期NSCLC患者脑转移的关系。
4.在193例ⅢA期NSCLC患者中,以130例作为训练集,运用数据挖掘技术中支持向量机的方法优化筛选预测ⅢA期NSCLC术后脑转移的临床、分子指标最佳组合模式,建立筛选术后高危脑转移患者的模型。用此模型对与训练集不重复的63例验证集单个病例的脑转移情况进行前瞻性个体化预测,比较预测结果与实际脑转移情况的一致性。
结果:
1.全组患者的中位生存期为829天,1年,2年,3年,4年和5年的累计生存率分别为80.3％、54.8％、37.6％、29.7％和21.9％。单因素和COX多因素回归分析发现术前血清CEA水平、术前血清LDH水平、术后是否行辅助化疗、术后是否行辅助放疗、终身是否脑转移是影响预后的独立因素。
2.全组患者术后脑转移的发生率34.7％(67/193),首发脑转移率24.4％(47/193),术后1、2、3年脑转移发生率分别为15.0％、31.5％、40.1％。单因素和COX多因素回归分析发现对脑转移有统计学意义的因素为:术前血清学CEA水平,是否鳞癌。
3.单因素生存分析发现分子标记物中Bax、β-catenin、CD44v6、CEA、CerbB-2、CK-HW、c-Myc、COX-2、Ki-67、P16、p63、PCNA、TGF-β、TIMP-1、S100与脑转移相关(p<0.05),进一步用Cox比例风险模型进行多因素分析,发现p63、TGF-β、TIMP-1三个分子指标是影响脑转移的独立因素。
4.利用数据挖掘中支持向量机的方法,对130例训练集患者的包括8个临床特征和31个分子标记物表达情况的共39个特征和脑转移的关系进行分析,筛选出术后化疗疗程数和Bax、cerb-B2、c-Myc、COX-2、EMA、FAS、Ki-67、MMP-2、NM23-H1、P27kip1、PTEN、TGF-β、TIMP-1、TIMP-2共15个指标,组合构建出预测ⅢA期NSCLC患者术后脑转移的模型SVM-ⅢA-BM,对130例训练集患者的脑转移预测正确率达到100％。
5.利用模型SVM-ⅢA-BM,对验证集63例ⅢA期NSCLC患者进行术后3年的个体化脑转移预测,脑转移高风险组1、2、3年脑转移率分别是41.8％、68.9％和84.5％,脑转移低风险组l、2、3年脑转移率分别是13.2％、16.8％和21.9％。两组比较有显著性差异(p=0.0000046),预测的敏感度为61.9％,特异度为88.1％,阳性预测值为72.2％,阴性预测值为82.2％,总的预测正确率为79.4％。
结论:
1.是否出现脑转移是影响ⅢA期非小细胞肺癌患者术后生存的重要因素,建立筛选术后高危脑转移患者的个体化模型具有很大的临床价值。
2.以临床、分子信息和数据挖掘为基础建立的脑转移预测模型SVM-ⅢA-BM,可以较准确地预测ⅢA期非小细胞肺癌术后高危脑转移,可作为ⅢA期非小细胞肺癌术后PCI临床研究筛选脑转移高危患者的依据。