瘤周水肿(Peritumoral Brain Edema,PTBE)可发生于90%以上的恶性肿瘤脑转移瘤患者。PTBE可增加病灶占位体积,加重临床症状,影响放疗方案的实施,同时也可能为肿瘤细胞的生长创造条件,增加肿瘤播散机会。随着肿瘤患者生存期的延长及脑转移瘤发生率的增加,脑转移瘤伴发的PTBE也越来越受到重视。明确脑转移瘤PTBE发生机制及影响因素,寻求控制PTBE的有效措施,具有重要的临床意义。第一章脑转移瘤瘤周水肿影响因素分析目的:明确脑转移瘤瘤周水肿程度与临床病理特征和预后的关系。方法:回顾性分析我单位乳腺癌脑转移患者伴发瘤周水肿的临床特征,分析影响瘤周水肿程度的因素,并探讨瘤周水肿是否与脑转移患者的预后相关。入选标准如下:(1)2010年1月至2014年12月我院收治的乳腺癌脑转移患者;(2)颅内转移病灶个数为1-3个;(3)脑转移灶未经放疗及手术;(4)我院核磁检查图像清晰;(5)有明确病理结果确认为乳腺癌;(6)既往治疗规范,临床资料完整。排除标准如下:(1)病灶直径小于3mm,或其他影响测量的因素;(2)患者同时伴有其他恶性肿瘤;(3)伴有脑梗死、出血等其他颅内病变;(4)颅内转移灶数目为4个或4个以上。详细记录发病年龄、性别、肿瘤分期、病理类型、组织学分级、淋巴结转移、无病生存期、雌激素受体(ER)、孕激素受体(PR)、人类表皮生长因子受体2(HER-2)、Ki-67、确诊至脑转移时间、总生存期、首次确诊脑转移时病灶体积、瘤周水肿体积、病灶最大直径、水肿指数(edema index EI)、病灶在脑内分布及病灶规则程度等因素。将患者的T1增强像导入Eclipse treatment planning system(version 7.3 Varian)放疗靶区勾画系统,分层勾画,系统计算出肿瘤体积V肿瘤,将T2像导入靶区勾画系统,分层勾画,计算出水肿区域V水肿。采用水肿指数(edema index EI)代表瘤周水肿程度,计算公式为EI=(V水肿+V肿瘤)/V肿瘤。采用SPSS9.2统计软件进行统计分析。以水肿指数EI为应变量,对年龄、转移瘤直径、转移瘤的强化特点、转移瘤在脑内位置、病灶规则与否、确诊至脑转移时间、ER、PR、Her-2等因素进行秩和检验,分析水肿指数的影响因素。采用Kaplan-Meier法分析水肿指数对乳腺癌脑转移瘤患者预后的影响,多因素分析采用Cox风险模型。结果:本研究共入选62例乳腺癌1-3个脑转移瘤患者,共66个病灶,中位年龄44岁(范围26-61岁),中位水肿指数3.50。三阴乳腺癌(TNBC)、HR(-)/HER-2(+)、HR(+)/HER-2(-)、HR(+)/HER-2(+)乳腺癌分别为18例、16例、15例、13例。TNBC患者的平均水肿指数大于非TNBC(8.11 Vs 4.66,Mann-Whitney秩和检验,p=0.042)。ER(-)患者的平均水肿指数大于ER(+)(7.34 Vs 2.88,Mann-Whitney秩和检验,p=0.046)。PR(-)患者的平均水肿指数大于PR(+)(6.97 Vs 2.84,Mann-Whitney秩和检验,p=0.040)。HER-2(-)与HER-2(+)组的水肿指数分别为5.87、5.46,Mann-Whitney检验p=0.639,无统计学意义。年龄≥45周岁患者的平均水肿指数大于<45岁患者(7.74 Vs 3.56,Mann-Whitney秩和检验,p=0.02)。行Pearson相关分析,相关系数为0.346,对相关系数行假设检验的结果为p=0.004。规则病灶患者的平均水肿指数小于不规则病灶患者(4.66 Vs 8.51,Mann-Whitney秩和检验,p=0.03)根据脑转移位置,分为顶叶、额叶、颞叶、枕叶、小脑等各组,水肿指数均值分别为6.78、3.18、8.20、8.30、3.02,行Kruskal-Wallis秩和检验提示p值为0.441,无统计学意义。将ER、PR、Her-2、发病年龄、病灶规则程度、强化情况、病灶直径、脑转移位置等因素行多因素分析,得出Y=1.839-4.476(ER)+0.180(确诊年龄)-3.347(规则病灶),其中ER阳性=1,ER阴性=0,规则病灶=1,不规则病灶=0。提示水肿指数与ER情况、确诊年龄及病灶规则情况相关。1-3个脑转移患者发现脑转移后中位生存时间为28月,按水肿指数3、5、8、10、12等分组,行生存分析,均未发现生存时间因水肿指数影响预后。将所有数据与脑转移后生存时间进行Cox比例风险回归模型分析,得出脑转移后生存时间可能与PR、分子分型、内脏转移情况、靶向治疗与否、局部治疗方式等5因素相关,水肿指数EI未纳入模型。结论:1、三阴性、激素受体阴性、年龄≥45周岁、病灶不规则的乳腺癌脑转移患者是可能出现严重瘤周水肿的高危人群。2、单因素及多因素分析结果显示,瘤周水肿指数不影响乳腺癌脑转移患者的预后。但本研究样本量偏少,有待进一步研究证实。第二章贝伐单抗治疗难治性瘤周水肿的疗效分析目的:明确贝伐单抗治疗难治性瘤周水肿的疗效及不良反应。方法:在本单位接受贝伐单抗治疗的患者中,选择满足下列标准的患者进行回顾性研究:(1)2009年3月至2015年12月收治的患者;(2)经核磁检查确认存在PTBE;(3)经3天以上的甘露醇或者糖皮质激素治疗效果不明显;(4)应用贝伐单抗治疗的目的为减轻PTBE;(5)既往治疗规范,有完整的随访记录及临床资料。排除标准:(1)病灶大小3mm以下以至于测量主观因素影响较大;(2)患者同时伴有其他恶性肿瘤;(3)伴有脑梗死、癫痫、脑出血等其他颅内疾病;(4)联合化疗方案减轻瘤周水肿。记录入组患者的年龄、性别、病种、临床分期、既往治疗、伴发疾病、应用贝伐单抗治疗前后的生活质量评分、临床症状、体征、影像学结果、副作用。以水肿指数(edema index,EI)评判水肿程度,EI=(V水肿+V肿瘤)/V肿瘤,将肿瘤及水肿体积假设为椭圆形球体,按类球体体积公式V=π/6×abc计算体积,a、b、c分别为三个方向的最大垂直直径。采用SPSS9.2统计软件,对KPS评分、水肿体积、水肿指数等指标进行Mann-Whitney秩和检验,P<0.05为有统计学意义。结果:本单位2009年3月至2015年12月接受贝伐单抗治疗的患者中在病房212例次,121名患者,在我单位复查核磁59名患者;放疗门诊应用贝伐单抗187例次,111名患者,应用核磁复查54名患者;因为未复查核磁的患者将无法测量水肿指数及评效,所以未复查核磁的患者全部剔除,将门诊及住院应用贝伐单抗且复查核磁的患者合在一起,总共为54+59=113名患者。113名患者中应用贝伐单抗为减轻水肿的且符合上述标准的患者有59例,其他患者为联合化疗方案。59例患者中男女分别为24和35例,中位年龄52(22-74)岁,其中胶质瘤21例,肺癌19例,乳腺癌14例,宫颈癌、食管癌、结肠癌、壶腹癌、上颌窦囊腺癌等各1例。所有患者平均用药1.71次,中位用药1次,最多用药4次,平均用药剂量4.68mg/kg,最高剂量6.52mg/kg,最低剂量2.80mg/kg。两次用药期间间隔最短2周,最长间隔12周。59例患者中治疗后第二天症状随即改善有50例,有效率84.74%。贝伐单抗治疗后头颅MRI示水肿明显减轻,平均PTBE体积前后对比为(125583.43±14093.27mm3Vs71613.42±9473.42 mm3,P<0.01),贝伐单抗治疗后平均水肿指数较治疗前明显降低(25.66±11.54 VS 17.87±6.87,P<0.01)。单纯应用贝伐单抗无放疗干扰的44例患者前后平均PTBE体积前后对比为(135810.77±16643.51mm3 Vs74432.61±10028.59 mm3,P<0.01),水肿指数前后对比(15.24±2.81 VS 13.05±3.58,P<0.01)。水肿指数小于6.81的患者29例患者中出现了7例效果不佳的患者,有效率75.86%。水肿指数大于6.81的30例患者应用贝伐单抗后只有2例疗效不佳,有效率93.3%,考虑水肿指数偏大的患者应用贝伐珠单抗疗效较好。59例患者中有11例在治疗过程中出现血压升高,发生率18.6%,最高至160/98mm Hg,口服降压药物后可下降至正常水平。出血1例(1.8%),因出血死亡1例,其他并发症均未见发生。结论:1、激素、甘露醇等常规治疗无效的颅内难治性瘤周水肿患者可以考虑应用贝伐珠单抗治疗,但需警惕出血等严重不良反应;2、高水肿指数的患者应用贝伐珠单抗治疗的疗效优于低水肿指数的患者;3、目前贝伐珠单抗治疗颅内难治性瘤周水肿的常用剂量为5mg/kg,本研究中部分患者应用更低剂量(2.8mg/Kg)的贝伐珠单抗仍有显著疗效,提示贝伐珠单抗治疗瘤周水肿的给药剂量值得进一步研究。