【摘 要】
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研究背景与目的:慢性心力衰竭是由心脏结构和功能障碍导致的复杂的临床综合征。特定基因变异与心力衰竭的预后关系尚不完全明确。晚期糖基化终产物受体（RAGE）的常见变异与多种疾病相关。本研究目的是探索RAGE基因编码区常见突变与心力衰竭预后的关联性。研究方法:本研究首先对48例健康汉族进行RAGE基因重测序。随后在连续纳入的3394例心力衰竭患者（从2009年1月到2018年8月,中位随访时间20.4个
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研究背景与目的:慢性心力衰竭是由心脏结构和功能障碍导致的复杂的临床综合征。特定基因变异与心力衰竭的预后关系尚不完全明确。晚期糖基化终产物受体（RAGE）的常见变异与多种疾病相关。本研究目的是探索RAGE基因编码区常见突变与心力衰竭预后的关联性。研究方法:本研究首先对48例健康汉族进行RAGE基因重测序。随后在连续纳入的3394例心力衰竭患者（从2009年1月到2018年8月,中位随访时间20.4个月）,以及2861名对照人群中进行了常见错义突的基因分型,并分析了该突变与心力衰竭预后以及发病风险之间的关联性。我们采用蛋白印迹法比较了5例心力衰竭和3例正常的心室组织中RAGE蛋白量的表达差异;在232例非冠心病人群的外周淋巴细胞中运用定量聚合酶链反应方法检测RAGE基因mRNA表达表达差异。我们预测了突变位点可能结合的microRNAs,采用细胞实验探索了突变位点的功能变化,用siRNA的方法验证了与突变位点结合的microRNA。实验结果:通过RAGE的重测序,我们确定rs2070600是位于RAGE基因编码区唯一常见错义突变。外周血淋巴细胞中RAGE mRNA在rs2070600的不同基因型中的表达量具有显著性差异（p=0.026）。心力衰竭队列研究显示携带rs2070600-AA纯合突变基因型的患者预后较好（AA VS AG+GG,HR=0.53,95%CI=0.30-0.94,p=0.030）。心力衰竭发病风险的病例对照研究显示rs2070600的基因型与心力衰竭的发生风险无相关性（AA VS AG+GG,HR=0.52,95%CI=0.66-1.04,p=0.106）。Western-blot显示RAGE蛋白在心力衰竭的心肌中表达增高（5 failing VS 3 normal p=0.04）。GEO数据分析显示RAGE mRNA水平在心力衰竭的样本表达增高（log FC=0.052,p=0.024）,进一步的细胞学实验证实rs2070600-AA纯合突变与RAGE蛋白的表达量下降相关;rs2070600-A等位基因与miRNA-125a-3p结合可以调节RAGE基因的表达。实验结论:我们的结果表明,RAGE基因的多态性可以影响RAGE基因的表达,并与心力衰竭的预后相关。其机制可能与miRNA-125-3p和rs2070600纯合突变（AA）特异性的结合进行翻译后调节有关。
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