【摘 要】
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背景阿尔茨海默病（Alzheimer’s Disease,AD）也称老年痴呆症,病理特征是细胞外出现主要由β淀粉样蛋白（amyloidβ-peptide,Aβ）组成的老年斑以及细胞内的神经纤维缠结。其临床症状主要表现为记忆、思维和语言技能的进行性丧失。详细的病理机制并不完全清楚,至今仍无法治愈。因此,造成了巨大的经济损失和严重的社会负担。以前的研究发现,AD的发病机理与脂质代谢紊乱有关。三肽基肽酶
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背景阿尔茨海默病（Alzheimer’s Disease,AD）也称老年痴呆症,病理特征是细胞外出现主要由β淀粉样蛋白（amyloidβ-peptide,Aβ）组成的老年斑以及细胞内的神经纤维缠结。其临床症状主要表现为记忆、思维和语言技能的进行性丧失。详细的病理机制并不完全清楚,至今仍无法治愈。因此,造成了巨大的经济损失和严重的社会负担。以前的研究发现,AD的发病机理与脂质代谢紊乱有关。三肽基肽酶II（tripeptidyl peptidase II,TPPII）是一种丝氨酸肽酶,有关研究也表明TPPII可以促进脂肪的形成。因此,二者可能有相关性。目的本课题选择以敲除TPPII基因的5x FAD转基因小鼠为模型,研究TPPII缺失造成的脂质代谢紊乱对AD的影响以及详细的分子机制,为将来AD的治疗提供新的理论依据。方法除特殊说明外,本课题用的是6月龄的小鼠。1.常规动物实验方法:包括称量TPPII-/-、野生型（WT）小鼠在2-9月龄的体重以及记录AD+/+、TPPII-/--AD+/+小鼠的生存期。2.Morris水迷宫实验方法:研究2月龄的TPPII-/-小鼠和5月龄的TPPII-/--AD+/+小鼠的学习与空间记忆能力的变化;3.电生理方法:通过在体多通道记录技术分析TPPII-/-小鼠、WT小鼠海马CA1区的局部场电位;4.脂质组学方法:用脂质质谱分析细胞和小鼠脑内的脂质含量;5.脂滴染色流式细胞术方法:分析细胞和小鼠海马及前皮层脂滴的含量;6.免疫蛋白印记方法:研究小鼠海马内APP和Aβ蛋白、脂质代谢酶、凋亡相关蛋白和线粒体代谢蛋白的含量。结果1.和同龄的WT小鼠相比,TPPII-/-小鼠在5月龄以后体重逐渐下降;和AD+/+小鼠相比,TPPII-/--AD+/+小鼠的生存期显著低于AD+/+小鼠（P＜0.05）。2.5月龄TPPII-/--AD+/+小鼠的学习记忆和认知能力显著下降（P＜0.05）,2月龄的TPPII-/-小鼠的学习记忆和认知能力无明显变化。3.TPPII-/-小鼠海马CA1区的gamma和theta节律振荡大小显著降低（P＜0.05）。4.TPPII-/-小鼠脑内的磷脂、鞘脂类、糖脂类、丙烯醇脂类含量降低（P＜0.05）。5.TPPII敲除的HEK-293T细胞（293T-TPPII-KO）脂滴含量降低（P＜0.05）,雌性TPPII-/-小鼠的海马脂滴含量降低（P＜0.05）,AD+/+小鼠的海马脂滴含量升高（P＜0.05）,TPPII-/--AD+/+小鼠的海马脂滴含量降低（P＜0.05）。6.APP和Aβ蛋白:AD+/+小鼠海马的APP和Aβ蛋白含量升高（P＜0.05）,雌性TPPII-/--AD+/+小鼠海马的APP蛋白含量降低（P＜0.05）。7.脂质代谢酶:雌性的TPPII-/-、AD+/+小鼠海马的脂肪酸合成相关酶和形成甘油二酯的酶含量下降（P＜0.05）;雌性和雄性的TPPII-/-、AD+/+小鼠海马的形成甘油三酯的酶含量升高（P＜0.05）;雌性的TPPII-/-、AD+/+小鼠海马的脂滴形成酶和胆固醇转运酶含量升高（P＜0.05）;雌性的TPPII-/-小鼠海马的生成磷脂酰胆碱和乙酰胆碱的酶含量下降（P＜0.05）。8.凋亡相关蛋白:TPPII-/-、AD+/+小鼠海马凋亡相关蛋白含量上升（P＜0.05）。9.线粒体代谢蛋白:TPPII-/-、AD+/+小鼠海马线粒体代谢蛋白含量降低（P＜0.05）。结论1.TPPII缺失可能促进AD小鼠模型的疾病进程。2.这有可能与TPPII缺失相关的脂质代谢紊乱、细胞凋亡水平增加以及线粒体功能障碍有关。
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