研究背景:氯吡格雷是一种口服抗血小板药物,能有效减少或预防急性冠脉综合征(ACS)或行经皮冠脉介入(PCI)治疗患者的心血管事件。氯吡格雷本身是一种无活性的前药,必须经过肝脏药物代谢酶细胞色素P450代谢活化生成其活性代谢产物(CAM)而发挥其抑制血小板聚集的作用。大量研究表明,氯吡格雷的临床疗效存在显著个体间差异。最近临床观察发现,患者血浆白细胞介素-10(IL-10)水平显著增高可能与其对氯吡格雷抵抗有关,但迄今尚无任何证据显示IL-10与氯吡格雷抵抗之间存在直接关联。研究目的:检测氯吡格雷在IL-10KO(基因敲除)及其野生型(WT)对照小鼠体内的代谢特征,以及不同剂量氯吡格雷在两者体内的抗血小板作用的差异,探讨IL-10对氯吡格雷代谢活化和抗血小板作用的影响。实验方法:(1)雄性IL-10 KO和WT小鼠灌胃给予单剂量(10 mg/kg)氯吡格雷,收集系列血标本,采用LC-MS/MS检测氯吡格雷及其活性产物血浓度,计算其对应的药物代谢动力学参数。(2)雄性IL-10 KO和WT小鼠各4组,分别灌胃给予5、10和20 mg/kg氯吡格雷或溶剂对照,采集给药后60 min时的血样,以10 μMADP为血小板聚集诱导剂,采用全血电阻法测定其血小板聚集率。(3)雄性IL-10KO和WT小鼠灌胃给予单剂量(5 mg/kg)氯吡格雷,分别在给药后45、60、75和120 min收集血样,以10 μMADP为血小板聚集诱导剂,采用全血电阻法分别测定血小板聚集率。(4)选取2014年7—12月在南京医科大学附属南京医院心内科进行冠状动脉造影复查的188例冠心病患者。应用全血电阻法测定其血小板聚集率,据此将病人区分为氯吡格雷敏感组和抵抗组,应用酶联免疫吸附(ELISA)法检测病人的血浆IL-10浓度,比较血浆IL-10浓度在氯吡格雷敏感组和抵抗组之间的差异。研究结果:(1)与正常对照(WT)组相比,IL-10KO组的氯吡格雷活性产物消除半衰期显著延长,药时曲线下面积显著增大;氯吡格雷由于表观分布容积和系统清除率显著增大,其药时曲线下面积较小。但是CAM的峰值浓度在两组小鼠之间并无显著差异。(2)给予不同剂量的氯吡格雷后,其抗血小板作用在IL-10 KO及其WT小鼠之间无显著差异,但分别呈现剂量依赖性。(3)在给药后45、60、75和120 min分别测得的抗血小板作用在IL-10 KO及其WT小鼠之间无显著差异。(4)血浆IL-10浓度在氯吡格雷敏感组和抵抗组患者之间无显著差异。研究结论:IL-10的表达水平主要影响氯吡格雷活性产物的AUC,对活性产物的Cmax影响较小;氯吡格雷活性产物的Cmax是影响氯吡格雷抗血小板作用的主要因素;IL-10不是影响氯吡格雷活性代谢产物的Cmax及其抗血小板作用的主要因素。