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背景：糖尿病(diabetes mellitus,DM)是一种严重威胁人类生命的非传染性疾病,而其大血管并发症又是致死的最主要原因。动脉粥样硬化(atherosclerosis,AS)是DM血管病变的病理基础。自Brand首次证实AS的形成存在着核转录因子-κB(nuclear factor-κB,NF-κB)参与,多个研究证实NF-κB处于各种细胞因子网络调节的中心环节,被激活后可诱导参与调控和AS生成有关的细胞间黏附因子(Intercellular adhesion molecular-1,ICAM-1)等。后者过度表达可进一步促使内皮细胞(Endothelial cell,EC)与炎细胞的相互作用而被破坏,亦促使血管平滑肌细胞(Vascular smooth muscle cells,VSMC)的迁移和增殖,促进AS的发展。影响AS血管壁NF-κB的表达和功能已成为抗AS治疗的新靶点。前期临床研究已证实“活血降糖胶囊”(HXJT)可使血糖、血脂值趋向正常,并明显改善血液循环,其临床有效率及病人认可度均优于单纯西药(美吡达)。
目的：本实验通过高糖高脂饮食加链脲佐菌素(Streptozotozin STZ)建立糖尿病Sprague Dawley(SD)大鼠动脉粥样硬化模型,观察中药"HXJT"对模型大鼠主动脉的保护作用以及对NF-κB、ICAM-1表达的影响,探讨"HXJT"治疗糖尿病动脉粥样硬化的可能机制。
方法：
1、用高脂高糖饮食喂养六周加小剂量STZ(30mg/kg)腹腔注射法制作DM大鼠AS模型；
2、将34只制作成功大鼠随机随机分为4组,分别为未治疗组(MXZ)、格列吡嗪(美吡达)治疗组(MBD)、高剂量活血降糖胶囊治疗组(HJL)、低剂量活血降糖胶囊治疗组(LJL),其中HJL、LJL分别以1.44g/kg/d、0.72g/kg/dHXJT悬浮液灌胃；MBD以10mg/kg/d美吡达悬浮液灌胃；空白组(KBZ)和MXZ以相当量蒸馏水灌胃,每天一次。动态观察各组大鼠的全身症状(每天一次)、体重(每周一次以调整用药剂量)、治疗前后血糖变化情况；
3、在治疗30天后处死各组大鼠后取胸主动脉行组织病理学检查(包括一段长约1cm用10％中性甲醛溶液中石蜡固定,行HE染色切片、Weigert弹力纤维染色切片、NF-κB及ICAM-1免疫组化;另一段长约0.5cm置于2.5％戊二醛液固定行电镜扫描)。
结果：
1、模型制作2周后,大鼠日平均饮水量增加、体重下降、血糖升高,较自身造模前及空白组均有极显著性差异(P<0.01),第11周大鼠主动脉出现典型的AS病变,DM大鼠并发主动脉AS模型制作成功。
2、经药物连续治疗32天后,MBD、HJL、LJL较自身治疗前一般情况都有所改善,但HJL全身症状改善的大鼠只数最多；三组的日平均饮水量、血糖水平与MXZ比较均有下降(P<0.05),但HJL组下降较LJL、MBD更为显著,且其自身在治疗前后均有显著性差异(P<0.05),MXZ、MBD除体重外无显著差异；病理学HE染色、Weigert弹力纤维染色检查显示各治疗组较MXZ动脉粥样硬化病变有一定程度的改善,其中以HJL最为显著。
3、免疫组化切片显示主动脉NF-κB的表达,HJL阳性细胞率低于MXZ,且二者之间有极显著性差异(P<0.01),LJL较MXZ也减少(P<0.05)。HJL的ICAM-1的阳性表达率较MXZ也有下降(P<0.05),而LJL与MXZ之间无显著性差别。但HJL的NF-κB、ICAM-1的表达下降均未达到KBZ水平,与之都仍有极显著性差异(P<0.01)。
结论：
1、高脂高糖饮食加小剂量STZ腹腔注射法可成功制作糖尿病动脉粥样硬化SD大鼠模型,该模型具有糖尿病一般症状表现、血糖升高和动脉粥样硬化的特征。
2、糖尿病动脉粥样硬化SD大鼠主动脉壁存在NF-κB及ICAM-1表达,有强阳性表现。
3、HXJT对改善糖尿病动脉粥样硬化SD大鼠的一般情况、体重、血糖及病理学改变有较好的疗效,且较格列吡嗪(美吡达)治疗效果显著。其疗效可能是通过降低动脉NF-κB及ICAM-1的表达来实现。