【摘 要】
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反义寡核苷酸是重要的分子生物学研究工具和潜在的治疗药物。多种反义寡核苷酸为聚阴离子化合物,难以跨越细胞膜。在反义寡核苷酸上共价缀合肽提供了一个解决这一问题的途径。近二十年来,人们对肽缀合反义寡核苷酸的合成方法进行了诸多有益的探索,由此发展了很多肽与寡核苷酸缀合的方法,但至今还没有一种合成方法适用于所有肽缀合反义寡核苷酸的合成。本文针对肽缀合反义寡核苷酸的合成这一主题,发展了一种液相片段缀合方法,成
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反义寡核苷酸是重要的分子生物学研究工具和潜在的治疗药物。多种反义寡核苷酸为聚阴离子化合物,难以跨越细胞膜。在反义寡核苷酸上共价缀合肽提供了一个解决这一问题的途径。近二十年来,人们对肽缀合反义寡核苷酸的合成方法进行了诸多有益的探索,由此发展了很多肽与寡核苷酸缀合的方法,但至今还没有一种合成方法适用于所有肽缀合反义寡核苷酸的合成。本文针对肽缀合反义寡核苷酸的合成这一主题,发展了一种液相片段缀合方法,成功用于四个模拟信号肽序列与两个寡核苷酸片段的缀合反应,并对合成的缀合物在不同pH值缓冲液中的水解稳定性进行了考察。该缀合方法采用的是一价铜离子催化的叠氮基与炔基发生的1,3-偶极环加成反应。在Wang树脂上用固相Fmoc合成策略手工偶联合成肽,并在固相合成的最后一步通过与丙炔酸缩合,切割纯化得到N端炔基修饰的肽。在ABI 3400型DNA自动合成仪上通过标准亚磷酰胺法合成寡核苷酸,并在最后一个循环连接上新制备的6-溴正己基亚磷酸酰胺单体,然后用叠氮化钠与寡核苷酸5′位溴原子发生亲核取代反应制得叠氮化寡核苷酸,再用浓氨水进行切割与脱保护。5′位叠氮化的寡核苷酸与N端炔基修饰的肽在水中经一价铜离子催化发生1,3-偶极环加成反应,生成高纯度高产率的肽与寡核苷酸的缀合物。
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