【摘 要】
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纳米粒子的应用广泛性使其与人类的接触机会大大增加。比如,纳米粒子可以通过皮肤接触、呼吸、食物摄取等途径进入人体;应用于医疗领域的纳米粒子,如药物载体、生物标记物和显像剂则可直接进入人的血液和器官。巨噬细胞作为机体最重要的免疫细胞之一,在识别、吞噬并清除外来物质,启动免疫应答中等过程发挥重要作用。因此,探究纳米粒子在巨噬细胞中引起的免疫效应是其安全应用的基础。本文第一部分工作通过分析小鼠巨噬细胞模型
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纳米粒子的应用广泛性使其与人类的接触机会大大增加。比如,纳米粒子可以通过皮肤接触、呼吸、食物摄取等途径进入人体;应用于医疗领域的纳米粒子,如药物载体、生物标记物和显像剂则可直接进入人的血液和器官。巨噬细胞作为机体最重要的免疫细胞之一,在识别、吞噬并清除外来物质,启动免疫应答中等过程发挥重要作用。因此,探究纳米粒子在巨噬细胞中引起的免疫效应是其安全应用的基础。本文第一部分工作通过分析小鼠巨噬细胞模型RAW264.7中炎症相关基因水平,探究了金属有机框架材料（Metal-organic frameworks,MOFs）中的MIL-101和UiO-66在静息态和M1型巨噬细胞中引起的免疫效应。结果表明MOFs在巨噬细胞中引起的免疫效应与细胞的表型和材料结构均相关。与阴性对照组相比较,两种MOFs在静息态RAW264.7中均引起TNF-α基因表达的降低;但是对IL-10基因表达的影响却不同,MIL-101可显著上调IL-10的基因表达水平,而UiO-66则具有显著的下调作用。在100 ng/mL的LPS存在条件下,MIL-101和UiO-66均下调TNF-α的基因表达水平,对IL-10的基因表达水平没有显著影响;相比之下,二者以浓度依赖的方式显著上调IL-1β和IL-6的基因表达水平;上调抗炎、抗氧化蛋白血红素单加氧酶（HO-1）的基因表达,下调细胞因子信号转导抑制因子3（SOCS3）的基因表达水平;另外,UiO-66和MIL-101通过下调一氧化氮合成酶（iNOS）和上调精氨酸酶1（Arginase-1）的基因表达抑制了 LPS诱导的NO释放量。而且,两种MOFs材料可以促进LPS诱导的细胞表面标志分子CD86基因表达,但抑制LPS诱导的CD40基因表达。以上研究结果初步说明MIL-101和UiO-66对RAW264.7中的抗炎细胞信号具有激活作用,同时也影响巨噬细胞的抗原递呈功能。本论文第二部分通过模拟纳米粒子在污水处理中吸附不同污染物形成新型污染物的情况,探究了 ZrO2 NPs分别与As（Ⅲ）、Pb（Ⅱ）、Cd（Ⅱ）、Cr（Ⅵ）共暴露,对巨噬细胞模型THP-1和RAW264.7的细胞毒性,并进一步分析了 ZrO2 NPs及其与污染物复合对THP-1细胞中炎症因子基因表达的影响。结果显示:As（Ⅲ）、Pb（Ⅱ）、Cd（Ⅱ）、Cr（Ⅵ）四种污染物在 THP-1 细胞中的 EC80 值和 EC50值均大于国家污水排放标准。单独的ZrO2 NPs对THP-1细胞毒性较小。ZrO2 NPs（≤100 μg/mL）与污染物复合暴露时,两种细胞的细胞存活率均大于50%,并且50 μg/mL的ZrO2 NPs的存在对污染物自身所引发的细胞毒性并没有显著影响。当ZrO2 NPs的浓度为50μg/mL,污染物的浓度为国家污水排放标准时,对THP-1细胞中炎症相关基因表达分析发现,As（Ⅲ）、Pb（Ⅱ）、Cd（Ⅱ）、Cr（Ⅵ）对TNF-α、IL-β、IL-6和IL-8基因表达的调节不同。其中,Cd（Ⅱ）对TNF-α、IL-1β和IL-8基因表达的诱导显著高于其他污染物;As（Ⅲ）可以显著增加TNF-α的基因表达,降低IL-6基因的表达;Pb（Ⅱ）增加了 TNF-α和IL-8的基因表达,而Cr（Ⅵ）仅增加了 TNF-α的基因表达。ZrO2 NPs与污染物复合共暴露降低了污染物对相应基因表达的诱导。以上研究结果表明纳米粒子在巨噬细胞中引起的免疫效应与材料的种类、细胞活化状态、细胞系来源密切相关。纳米粒子与污染物复合暴露引起的免疫效应与污染物的种类相关。本工作进一步完善了我们对纳米粒子生物效应及机制的认识,为纳米粒子的安全应用提供了理论指导。
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