继心脑血管疾病之后,各项研究表明：恶性肿瘤(cancer)已经成为现今威胁人类生命健康的第二大主要因素。现实生活中已知多种因素可引起恶性肿瘤,这其中主要包括化学污染、环境污染、各种辐射、遗传特性、微生物及微生物的代谢毒素、内分泌失衡等。由于科技的飞速发展以及现代人类生产活动对其赖以生存的生态环境的破坏,使得现在的人们更易遭受这些致癌物质的侵害,现如今癌症的发病率也呈逐年提升的趋势。由于癌症发病机制的多样性及其易转移易复发的特性,使得癌症的治疗成为现代医学的一大难题。现在对肿瘤的治疗主要以手术治疗、放射治疗、化学治疗、中医治疗以及预防等手段为主。我们的课题工作主要是根据时下较热的HDACs(组蛋白去乙酰化酶)靶点,设计合成针对此类靶点具有良好抗肿瘤活性的小分子异羟肟酸化合物,然后对其进行一系列的后续活性测定,根据测定结果对所合成化合物进行合理的结构改造以期获得活性更进一步的目标产物。近年来的各种研究指出：HDACs对基因的表达和染色质的结构修饰发挥着重要的作用,而此酶是位于真核细胞中的一种金属蛋白酶。相关文献显示：肿瘤细胞中HDACs的过度表达,会导致组蛋白发生过度的去乙酰化,使得组蛋白与DNA结合能力增加,核小体结构变得紧密,从而使得一些转录过程中的调节因子无法与相关DNA结合,导致转录受到抑制。相关的研究文献表明：由于抑制肿瘤细胞内的HDACs能很好的抑制肿瘤细胞的增殖并促进其凋亡,故而使得HDACs成为现今研究抗肿瘤药物作用的一个新的靶点和热点,为抗肿瘤药物的研究提供了一个新的方向。随着计算机及其相关科学技术的发展,加之其与传统药物筛选和传统药物设计的相结合,大大提高了药物设计的合理性,同时也提高了药物合成的效率。本课题主要是进行异羟肟酸类小分子组蛋白去乙酰化酶抑制剂的设计合成,在本实验室已有工作的基础上通过对先前合成的肉桂酰胺类化合物进行生物活性评价,借助于CADD(计算机辅助药物设计)软件,对其构效关系进行研究,并借鉴已进入临床研究的LBH-589的化学结构,以L-Trp(L-色氨酸)为原料设计了一系列肉桂酰胺类羟肟酸小分子组蛋白去乙酰化酶抑制剂,在L-Trp的氨基N上引入小分子的取代芳酸以考查疏水作用,电性效应及立体构造对所合成化合物活性所具有的影响。本课题共设计合成了24个结构全新的肉桂酰胺类目标化合物,结构经过了ESI-MS,1HNMR的图谱确证。本课题最后对化合物进行了体外抑酶活性测定以及体外抗肿瘤细胞活性测定。我们用混合酶Hela细胞核提取物进了酶活评价,并进行了对肿瘤细胞株Hela、U266、U937等三株细胞的抗增殖活性测定。初步的活性测定得到了几个与阳性对照药SAHA活性相当以及优于SAHA的化合物,这为我们下一步的化合物设计合成以及结构改造工作提供了重要的理论和实践依据。