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目的:在肿瘤治疗中,许多药物缺乏特异性靶向作用是现今许多治疗方案所共同面临的一个主要问题,因此研发出新的肿瘤靶向机制的治疗方法显得非常必要。肿瘤细胞特异性重组腺病毒,它具有选择性地在肿瘤细胞中表达目的基因、在通过“旁观者效应”在肿瘤细胞间扩散杀伤的优点,且同现有的治疗手段无交叉耐药作用,同时由于其肿瘤靶向性,在杀伤肿瘤细胞的同时又不影响正常细胞,因此,在肿瘤治疗中极具前景。到目前为止,已有十余种不同类型的选择性重组腺病毒进入到临床试验中。为达到肿瘤靶向性的目的,对腺病毒最常采用如下两种分子改造策略:其一选择性缺失病毒,它缺乏在正常细胞中复制所必需而在肿瘤细胞中复制非必需的基因,如腺病毒的E1A基因及E1B基因缺失,使其只能在肿瘤细胞中复制。这种改造后的病毒在动物实验中疗效显著,并已进入临床试验,经典的如美国ONYX药物公司研制的E1B-55KD缺失的ONYX-O15,其联合常规化疗(5-Fu、顺铂)治疗30例复发的头颈部肿瘤患者,临床有效率可达63%,但作为单剂治疗疗效仅在20%左右,可能同E1B基因同时也参与晚期mRNA转运出核的过程这一特性有关。另一改造策略是利用组织或肿瘤特异性启动子,如AFP、MUC1,PSA及pS2等,来调控腺病毒表达目的基因,这种改造后的病毒在动物实验中非常成功,前列腺肿瘤特异性重组腺病毒CN-706及CV-787已进入临床试验,然而经此途径改造的病毒其增殖被局限于仅能表达相应肿瘤特异性抗原的肿瘤类型。 肿瘤细胞的无限增殖是恶性实体瘤的主要特性。肿瘤的无限增殖能力主要靠端粒酶的激活来不断地维持端粒的长度而达到的。端粒酶在大多恶性肿瘤细胞中处于激活状态而在正常细胞中却没有活性或者活性很低,是目前所报道最为广谱的肿瘤生物分子标记。人端粒酶逆转录酶(human telomerase transcriptase, hTERT)是维持端粒酶活性所必需的催化亚单位,它的表达调控在转录水平上。利用hTERT启动子来调控病毒携带的目的基