【摘 要】
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食管癌(食道癌)是发生在食管上皮组织较为常见的消化道肿瘤,其发生率约占所有恶性肿瘤的2%,全世界每年约有30万人死于食管癌。由于食管癌患者确诊时大多处于中期、晚期,患者
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食管癌(食道癌)是发生在食管上皮组织较为常见的消化道肿瘤,其发生率约占所有恶性肿瘤的2%,全世界每年约有30万人死于食管癌。由于食管癌患者确诊时大多处于中期、晚期,患者预后较差。目前,临床治疗依然以手术、放化疗为主,因此急需发现食管癌发生发展的新靶标及新机制,探索有效的诊治策略,为临床治疗提供依据。本课题通过筛选表观遗传分子库发现LSD1的抑制剂SP2509、G9a的抑制剂Bix01294能够有效抑制不同肿瘤细胞的生长。进一步功能验证发现SP2509和Bix01294联用后在食管癌中具有较好的抗肿瘤效应。我们发现:LSD1被小分子抑制剂抑制后,其底物H3K4me2、H3K9me2水平随着处理时间均明显增加;G9a被小分子抑制剂抑制后,细胞中的H3K9me2水平显著降低。同时抑制LSD1和G9a时,细胞内H3K4me2和H3K9me2水平均增多。此外,基因水平上分别敲低LSD1、G9a同样显著抑制食管癌细胞增殖,并且分别与UNC0642(G9a抑制剂)、SP2509(LSD1抑制剂)联用后,进一步促进细胞死亡。为了进一步明确致死机制,我们发现同时抑制LSD1和G9a不仅通过下调cyclin A、CDK2引起食管癌细胞发生细胞周期的S期阻滞,而且促进细胞凋亡。体内运用裸鼠移植瘤实验模型,功能验证了同时抑制LSD1和G9a能够显著抑制食管癌细胞的生长及成瘤能力。通过深入分析TCGA数据库,我们发现LSD1和G9a在包括食管癌在内的大多数肿瘤中表达水平明显高于正常组织。令人兴奋的是我们的114例食管癌组织芯片的LSD1及G9a的免疫组化(IHC)结果发现LSD1和G9a在食管癌中的蛋白表达水平均显著高于食道非肿瘤组织,且两者的表达呈现正相关。此外,我们发现食管癌组织中高表达的LSD1或/和G9a蛋白还与食管癌病人的不良预后显著相关,即表达越高,预后越差。为了进一步探索分子机制,我们运用RNA-seq分别检测通过小分子抑制剂及诱导型sh RNA靶向LSD1和/或G9a的食管癌细胞,分析结果提示食管癌细胞中同时抑制或敲低LSD1和G9a显著性下调了内质网应激(ER-stress)相关基因及通路。进一步相关RNA和蛋白检测,均验证了我们的RNA-seq结果,提示ER-stress是可能的分子机制。我们发现在抑制LSD1和G9a后,联用ER-stress通路的抑制剂,均能进一步促进食管癌细胞的体内外生长抑制效应,提示靶向ER-stress有望抑制食管癌的发生发展。总之,本研究结果发现LSD1和G9a是食管癌的潜在靶标,为食管癌的临床转化研究提供了可靠的实验依据及理论基础。
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