【摘 要】
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目的免疫检查点抑制剂（immune checkpoint inhibitors,ICIs）疗效与肿瘤微环境密切相关。肝脏存在复杂的免疫调控系统使其维持适度的免疫抑制微环境。ICIs在非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer,NSCLC）肝转移（liver metastasis,LM）中的应用价值及LM肿瘤免疫微环境有待分析。因此,本课题旨在探索NSCLC免疫治疗中LM的器
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目的免疫检查点抑制剂（immune checkpoint inhibitors,ICIs）疗效与肿瘤微环境密切相关。肝脏存在复杂的免疫调控系统使其维持适度的免疫抑制微环境。ICIs在非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer,NSCLC）肝转移（liver metastasis,LM）中的应用价值及LM肿瘤免疫微环境有待分析。因此,本课题旨在探索NSCLC免疫治疗中LM的器官特异性疗效及其免疫微环境特征。方法本研究包含三部分:（1）收集接受一线ICIs单药治疗且PD-L1高表达、体力状态好的晚期NSCLC患者,分析不同转移是否影响ICIs疗效。（2）收集接受ICIs治疗的LM患者,分析疗效影响因素,并评估LM病灶和肺内病灶（pulmonary lesion,PL）对ICIs的器官特异性应答情况。（3）对同一患者来源且同时取材的LM及PL配对肿瘤样本进行转录组测序;并采用多重免疫组化/荧光（multiple immunohistochemistry/immunofluorescence,mIHC/IF）检测不同区域 CD8、CD68、HLA-DR、CD56 表达密度及阳性率,联合探索LM免疫微环境特征。结果（1）40例接受一线ICIs单药治疗且PD-L1高表达的NSCLC中,LM患者中位无进展生存期（progression-free survival,PFS）为 3.1 月,中位总生存期（overall survival,OS）为 11.1 月,均显著差于非 LM 患者（PFS:15.5 月,P=0.0005;OS:not reached,P=0.0016）。对比不同转移部位,LM患者接受免疫单药PFS最短（P=0.0748）。（2）96例接受ICIs治疗LM患者中,联合治疗比单药治疗显著延长PFS（5.4 vs.2.7月,P=0.016）。52例患者进行器官特异性应答评估,12例表现为PL控制而LM病灶进展,只有2例LM病灶控制同时PL进展（P=0.013）。LM病灶器官特异性疾病控制率显著低于PL（67.3%vs.86.5%,P=0.020）。（3）6对配对样本转录组测序结果显示,LM病灶中,编码PD-L1蛋白的CD274显著下调,且NK细胞介导的细胞毒作用通路及T细胞受体信号通路下调;CIBERSORT分析显示LM病灶浸润M2巨噬细胞显著高于PL（P=0.026）。4对配对样本mIHC/IF显示LM病灶肿瘤区浸润CD8+细胞显著低于PL（密度:134.9±156.4 vs.672.9±623.6,P=0.0025;阳性率:2.2±2.4 vs.8.4±7.5,P=0.0012）。结论转移部位不同的NSCLC患者接受ICIs治疗疗效存在器官特异性差异,LM疗效差于PL,揭示LM处于更强的抑制性免疫微环境中,主要表现为免疫细胞抗肿瘤活性减弱。联合治疗有助于提高LM免疫治疗疗效。
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