【摘 要】
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研究背景标准化特异性变应原免疫治疗（Allergen immunotherapy,AIT）是世界卫生组织推荐唯一能改变免疫机制的变态反应疾病对因治疗,也是唯一可能改变过敏性疾病自然进程的治疗方法。AIT能纠正失衡的Th1/Th2细胞免疫平衡,能抑制Th2型和增强Th1型细胞因子的分泌,从而抑制气道炎症,控制哮喘。高迁移率组盒蛋白 1（high mobility group box protein
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研究背景标准化特异性变应原免疫治疗（Allergen immunotherapy,AIT）是世界卫生组织推荐唯一能改变免疫机制的变态反应疾病对因治疗,也是唯一可能改变过敏性疾病自然进程的治疗方法。AIT能纠正失衡的Th1/Th2细胞免疫平衡,能抑制Th2型和增强Th1型细胞因子的分泌,从而抑制气道炎症,控制哮喘。高迁移率组盒蛋白 1（high mobility group box protein 1,HMGB1）属于 HMG蛋白家族成员,是一种促炎因子,参与哮喘的炎症反应。在卵蛋白致敏哮喘模型中抑制HMGB1表达,气道炎症反应及胶原蛋白沉积均减轻,Toll样受体4（TLR4）和核转录-κB（NF-κB）表达减弱,表明HMGB1可能通过TLR4/NF-κB信号通路治疗哮喘。本研究探讨AIT是否通过HMGB1/TLR4/NF-κB信号通路来控制哮喘。研究目的:1.尘螨过敏哮喘儿童经屋尘螨变应原制剂AIT 2年,哮喘各项评分和炎症因子变化;2.研究屋尘螨变应原制剂对屋尘螨诱导的大鼠哮喘模型的治疗效果及其分子作用机制。研究方法:1.100例尘螨过敏哮喘儿童经屋尘螨变应原制剂AIT治疗前和治疗后17周、1年和2年,对机体气道炎症和临床相关指标进行记录、检测和分析。2.屋尘螨诱导的大鼠哮喘模型经低、中、高剂量屋尘螨变应原制剂AIT治疗后,采用Elisa检测血清中抗体（总IgE、屋尘螨sIgE）、Th2型细胞因子（IL-4、IL-5、IL-6和IL-13）和Th1型细胞因子（IFN-y）表达;姬姆萨染色检测肺泡灌洗液白细胞总数和Eos%;HE染色观察各组大鼠肺部形态和炎症细胞浸润情况;qRT-PCR检测大鼠肺组织中 IL-4、IL-5、IL-6、IL-13、IFN-γ、IgE、HMGB1和TLR4 mRNA的表达情况;Westernblot检测大鼠肺组织中HMGB1、TLR4、p-NF-κB和总NF-κB蛋白的水平。3.HMGB1抑制剂甘草酸（GA）、HMGB1过表达慢病毒分别与高剂量屋尘螨变应原制剂共同作用哮喘模型后,检测上述相同指标。研究结果:1.临床部分经屋尘螨变应原制剂AIT治疗后,ACT评分、FEV1%和FEV1/FVC逐渐升高;ACT控制情况也逐渐改善,AHR程度越来越轻,阴性比例逐渐增多;外周血白细胞总数无明显变化,但Eos%逐渐降低;总IgE、屋尘螨sIgE水平和Th2型细胞因子逐渐降低,而TH1型细胞因子逐渐升高。2.动物实验屋尘螨诱导的大鼠哮喘模型经低、中、高剂量屋尘螨变应原制剂AIT治疗后,气道炎症逐渐减轻（即气道上皮细胞脱落和炎症细胞浸润程度逐渐降低;白细胞总数和Eos%逐渐降低;总IgE、屋尘螨sIgE水平和Th2型细胞因子表达逐渐降低,Th1型细胞因子表达逐渐增高）,并且HMGB1、TLR4、p-NF-κB表达降低。高剂量屋尘螨变应原制剂+GA共同作用哮喘模型,比单独使用屋尘螨、变应原制剂更能改善气道炎症。高剂量屋尘螨变应原制剂+HMGB1过表达慢病毒共同作用哮喘模型,能逆转高剂量屋尘螨变应原制剂对气道炎症的抑制作用。结论1.尘螨过敏哮喘儿童经屋尘螨变应原制剂AIT治疗2年后,大部分儿童的各项临床评分和气道炎症都有改善;2.高剂量屋尘螨变应原制剂可降低肺组织HMGB1、TLR4和p-NF-κB表达,减轻气道炎症;3.屋尘螨变应原制剂通过HMGB1/TLR4/NF-κB信号通路抑制气道炎症,从而改善哮喘气道重塑。4.屋尘螨变应原制剂与GA连用,可增强屋尘螨变应原制剂的作用,有望为临床AIT治疗提供新思路。
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