【摘 要】
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目的:心肌缺血再灌注损伤（Myocardial ischemia/reperfusion injury,MI/RI）是一种冠状动脉病变诱发的心肌缺血缺氧性疾病,其发病快、病程短、病死率高。临床上常采取的治疗手段与治疗药物疗效欠佳,且存在一些诸如心脏毒性,静脉给药不足或技术不成熟等的问题,MI/RI患者死亡率仍然很高。因此,寻找一种更高效的治疗药物,对于缓解缺血、提高患者生存率等具有非常重要的作用。
【基金项目】
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四川省科技厅项目（No.2018SZ0033）； 四川省中医药管理局项目（No.2018QN050）； 四川省卫生健康委员会重点项目（No.19ZDXM0016）；
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目的:心肌缺血再灌注损伤（Myocardial ischemia/reperfusion injury,MI/RI）是一种冠状动脉病变诱发的心肌缺血缺氧性疾病,其发病快、病程短、病死率高。临床上常采取的治疗手段与治疗药物疗效欠佳,且存在一些诸如心脏毒性,静脉给药不足或技术不成熟等的问题,MI/RI患者死亡率仍然很高。因此,寻找一种更高效的治疗药物,对于缓解缺血、提高患者生存率等具有非常重要的作用。柚皮苷（Naringin,Nar）具有显著的缓解MI/RI的作用,且其具有抗炎、抑制细胞凋亡、减少氧化应激等作用,已被证实在多种疾病中起效,其心脏保护作用也很显著。此外,柚皮苷还具有良好的成药性,其中镇咳、祛痰效果尤佳,柚皮苷片用于止咳化痰药已获批进入Ⅰ期临床实验。柚皮苷相比目前临床使用的治疗MI/RI的药物,具有来源丰富、无严重不良反应、获取便利、成本低等优点。然而柚皮苷在MI/RI的治疗还未得到临床转化应用,究其原因是柚皮苷在MI/RI的治疗作用研究中具体机制尚未阐明,且大多数研究都是预处理给药,尚不可说明其治疗作用。此课题正是基于以上研究,拟开展柚皮苷对MI/RI大鼠治疗及作用机制研究。方法:1.体外验证柚皮苷对MI/RI的保护作用,通过建立大鼠H9c2心肌细胞缺氧/复氧（Hypoxia/Reoxygenation,H/R）损伤来模拟MI/RI,采用细胞活力检测和心肌损伤标志物检测判断模型建立的成功与否,并根据不同浓度柚皮苷对大鼠H9c2心肌细胞H/R损伤后细胞活力及心肌损伤标志物的影响验证其作用。2.体外验证有效后,进行体内验证和机制的初步研究。体内实验的关键在于建模,目前常用的方法均为手术建模,主要是无呼吸机下开胸快速心脏挤压结扎,以及呼吸机下开胸结扎两种方法。本课题采用后者进行MI/RI模型的建立,结果表明相比无呼吸机造模,在连接呼吸机的情况下可有效降低大鼠在建模过程中的死亡率,术后恢复更快、更好,建模成功率更高。随后,采用伊文思蓝-2,3,5-三苯基氯化四氮唑（TTC）复染、心电图监测、心肌损伤标志物检测评价模型的成功与否,心电图实时监测是进行后续实验操作的重要参考。3.为了探索柚皮苷是通过调控何种机制来减轻MI/RI大鼠心脏损伤,在细胞层面进行了药物干预,于H9c2细胞中加入细胞焦亡激活剂,发现细胞的H/R损伤加重,炎症反应加重,炎性小体相关表达显著增加。因此,认为MI/RI大鼠心肌损伤的同时会诱导细胞焦亡,而细胞焦亡又会诱导炎性小体过度活化,而柚皮苷可以作为细胞焦亡的抑制剂,抑制MI/RI大鼠体内过度爆发的炎症反应,以及过度活化的炎性小体,减轻大鼠心脏损伤诱导的细胞焦亡,缓解心肌损伤症状。结果:1.缺氧8h复氧2h能够成功构建大鼠H9c2细胞H/R损伤模型。2.80μM柚皮苷处理4h是最佳的给药浓度和时间。3.柚皮苷能够减轻H/R损伤大鼠心肌细胞的损伤。4.通过心电图监测、病理变化以及相关损伤因子的检测判断出缺血30min,再灌注2h能够成功构建MI/RI大鼠模型。5.柚皮苷能够减轻MI/RI大鼠的心肌损伤,改善病理心肌,改变心肌损伤标志物的活力。6.柚皮苷能够减少炎症因子的产生,降低细胞焦亡相关蛋白的表达。7.LPS和尼日利亚菌素能够有效诱导大鼠H9c2心肌细胞的细胞焦亡。8.Nar能够抑制H/R以及LPS和尼日利亚菌素对心肌细胞的损伤。9.Nar能够抑制H/R以及LPS和尼日利亚菌素诱导的细胞焦亡和炎症反应。结论:综上,柚皮苷通过抑制炎性小体减轻细胞焦亡,进而缓解MI/RI大鼠心脏损伤。
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