目的:评价藏药二十五味松石丸对胆汁淤积性肝损伤的保护作用,并基于代谢组学技术探讨其作用机制。方法:采用喂养含3,5-二乙氧基羰基-1,4-二氢-2,4,6-三甲基吡啶（3,5-diethoxy carbonyl-1,4-dihydro-2,4,6-trimethylpyridine,DDC）的饲料6 w建立慢性胆汁淤积小鼠模型,进行藏药二十五味松石丸（Ershiwuwei Songshi Pill,ESP）对胆汁淤积小鼠的药效学评价。观察二十五味松石丸低剂量组(ESP-L,0.2 g·kg-1)、二十五味松石丸高剂量组(ESP-H,0.4 g·kg-1)、阳性药熊去氧胆酸（ursodeoxycholic acid,UDCA）组(0.1 g·kg-1)连续给药5 w后,小鼠血清肝功能生化指标丙氨酸氨基转移酶（alanine aminotransferase,ALT）、天冬氨酸氨基转移酶（aspartate aminotransferase,AST）、碱性磷酸酶（alkaline phosphatase,ALP）、总胆汁酸（total bile acid,TBA）的水平变化。结合小鼠肝组织病理学结果,评价ESP的对小鼠慢性胆汁淤积性肝损伤的保护作用。基于LC-MS的非靶向代谢组学技术,研究ESP对慢性胆汁淤积小鼠血清代谢物的影响,筛选并鉴定ESP干预后的差异代谢物,分析其作用的代谢通路,并对代谢组学结果作进一步的验证。结果:血清学指标结果显示,与空白组相比,模型组血清中ALT、AST、ALP、TBA水平均显著上升（P＜0.05）;与模型组相比,ESP-L组血清中ALT、AST水平以及ESP-H组血清中ALT、AST、ALP、TBA水平均显著下降（P＜0.05）;与模型组相比,熊去氧胆酸组血清中AST、ALP、TBA水平均显著下降,但ALT水平变化与模型组相比无统计学意义（P＞0.05）。小鼠肝脏病理切片结果显示,高、低剂量的ESP以及UDCA均能在一定程度上改善DDC模型组小鼠肝脏的损伤程度,其中ESP-H组在减少炎性细胞浸润面积、减轻肝细胞坏死的效果最佳。代谢组学的多元统计分析发现ESP组与空白组、模型组在代谢谱上存在显著差异,通过血清代谢物筛查得到模型组与空白组、模型组与ESP组共有的13个差异代谢物,分别是尿酸（Uric acid）、乙醇醛（Glycolaldehyde）、犬尿氨酸（Kynurenine）、黄素腺嘌呤二核苷酸（Flavin adenine dinucleotide）、L-3-苯乳酸（L-3-phenyllactic acid）、I-尿胆素（I-urobilin）、白三烯D4（LTD4）、牛磺胆酸（Taurocholic acid）、Trioxilin A3、1D-肌醇1,4-二磷酸（1D-inositol-1,4-diphosphate）、PC[16:0/20:2（11Z,14Z）]、PC[14:0/22:2（13Z,16Z）]、PC[20:4（5Z,8Z,11Z,14Z）/20:4（5Z,8Z,11Z,14Z）]。ESP治疗后,13个差异代谢物的含量均有明显回调,通路分析显示,ESP主要通过影响花生四烯酸代谢、甘油磷脂代谢、色氨酸代谢、初级胆汁酸的生物合成等途径来达到治疗胆汁淤积的效果。代谢组学数据表明ESP主要通过影响花生四烯酸代谢、甘油磷脂代谢等与炎症相关的代谢途径来达到治疗胆汁淤积的作用,故测定参与炎症反应的重要细胞因子水平进行验证。结果表明,与空白组相比,模型组血清中炎性细胞因子TNF-α、IL-1β、IL-6水平均显著上升（P＜0.01）;与模型组相比,ESP-H组中TNF-α、IL-6水平以及ESP-L组与熊去氧胆酸组血清中TNF-α水平均显著下降（P＜0.05）。结论:藏药ESP对DDC诱导的慢性胆汁淤积性肝损伤具有明显的保护作用,其保护机制可能是通过影响胆汁淤积肝损伤所致的花生四烯酸代谢、甘油磷脂代谢、色氨酸代谢以及初级胆汁酸的生物合成等代谢途径,调节胆汁酸异常,降低肝脏炎性反应,发挥疏肝利胆作用。