【摘 要】
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尼群地平属于二氢吡啶类钙拮抗剂,作为一种钙离子通道调节剂,临床应用于高血压、心绞痛、心率失常等心脑血管疾病的治疗,是国家基本药物中的心血管系统用药。本论文进行了尼群地平的合成、优化、精制工艺以及尼群地平的质量控制研究,旨在寻找一种更加高效、低成本的工艺方法。通过工艺优化来提高产物纯度与收率,缩短反应时间,以此降低生产成本。（1）以乙酰乙酸甲酯和氨气为原料,通过氨化反应得到化合物3-氨基-2-丁烯酸
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尼群地平属于二氢吡啶类钙拮抗剂,作为一种钙离子通道调节剂,临床应用于高血压、心绞痛、心率失常等心脑血管疾病的治疗,是国家基本药物中的心血管系统用药。本论文进行了尼群地平的合成、优化、精制工艺以及尼群地平的质量控制研究,旨在寻找一种更加高效、低成本的工艺方法。通过工艺优化来提高产物纯度与收率,缩短反应时间,以此降低生产成本。（1）以乙酰乙酸甲酯和氨气为原料,通过氨化反应得到化合物3-氨基-2-丁烯酸甲酯,并采用单因素实验对最优工艺条件进行探索。以甲醇作为氨气载体和反应溶剂,在10℃之内,氨气与乙酰乙酸甲酯的物质的量之比为5:1,得到的产物收率为96%。后处理方法采用多次冷冻析晶,所得产品纯度较高,不需要经重结晶可直接作为反应原料用于最后一步反应。并通过熔点、红外、紫外、液相、核磁等分析手段对产物进行了表征,建立了该产品的纯度测试方法。（2）以乙酰乙酸乙酯和间硝基苯甲醛为原料,通过缩合反应得到化合物3-硝基苯亚甲基乙酰乙酸乙酯,0℃下,以浓硫酸和无水硫酸钠同时作为反应的催化剂催化脱水,浓硫酸、无水硫酸钠与原料间硝基苯甲醛、乙酰乙酸乙酯的物质的量之比为0.03:1:1:1时,反应可在6h内结束。对催化剂的筛选进行了讨论分析,筛选出了新型高效催化剂无水硫酸钠,产品收率可达97%,大大缩短了反应时间,提高了产品收率及纯度。同时探索了3-硝基苯亚甲基乙酰乙酸乙酯的质量控制工艺,所得产品经甲苯重结晶后纯度可达到99.7%。并对3-硝基苯亚甲基乙酰乙酸乙酯的顺反异构体进行研究,从所得产物中分离出的黄色油状物质经表征为其顺式结构,讨论了不同温度、催化剂的量等对其顺反结构含量的影响,温度越高,浓硫酸的加入量越多,所得产物中其顺式结构含量就越多,通过控制反应温度及催化剂的量可控制其顺式结构的生成量。（3）由3-氨基-2-丁烯酸甲酯和3-硝基苯亚甲基乙酰乙酸乙酯经过环合工艺得到4-（3-硝基苯基）-2,6-二甲基-1,4-二氢吡啶-3,5-二羧基-3-甲基-5-乙基酯,即尼群地平,以甲苯作为反应溶剂,在90℃避光回流8h,得到尼群地平收率为97%。同时研究了尼群地平的精制工艺,在乙醇中,通过降温析晶可制得纯品。取三批纯品分别按照《中国药典》进行熔点、紫外、红外、干燥失重、滴定以及高效液相色谱分析,结果表明经过精制后所得产品质量能够达到中国药典标准,液相纯度达到了99.9%以上。对三步合成工艺分别进行了改进,与传统工艺相比,在制备2-（3-硝基亚苄基）乙酰乙酸乙酯的反应中使用了新的催化剂无水硫酸钠,大大缩短了反应时间,提高了产品收率与纯度,三步总收率可达到90.33%,使得生产成本下降,且无新增三废。分别对目标产物与中间产物质量控制工艺进行研究,控制每一步产品的质量,最终提高尼群地平产品纯度。经工艺优化及质量控制后所得产品,质量得到大幅提升,使得生产成本大大降低。
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