【摘 要】
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背景:既往研究表明经皮耳甲区迷走神经电刺激（transcutaneous auricular vagus nerve stimulation,ta-VNS）对缺血性脑卒中损伤具有神经保护作用,有研究发现卒中后吞咽困难症状与大脑白质损伤有关,且吞咽困难的严重程度与大脑白质的损伤程度相关。目的:本研究探讨ta-VNS对卒中后大鼠吞咽的作用,并探讨该治疗对大脑白质影响的结构基础,以期为临床卒中后吞咽困难
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背景:既往研究表明经皮耳甲区迷走神经电刺激（transcutaneous auricular vagus nerve stimulation,ta-VNS）对缺血性脑卒中损伤具有神经保护作用,有研究发现卒中后吞咽困难症状与大脑白质损伤有关,且吞咽困难的严重程度与大脑白质的损伤程度相关。目的:本研究探讨ta-VNS对卒中后大鼠吞咽的作用,并探讨该治疗对大脑白质影响的结构基础,以期为临床卒中后吞咽困难的治疗提供重要的理论依据、治疗靶点和策略。方法:1.建立大脑中动脉栓塞（Middle cerebral artery occlusion,MCAO）后吞咽困难大鼠模型,术后24 h将造模成功大鼠随机分为假手术组,对照组和ta-VNS干预组,随即接受ta-VNS干预治疗。整个实验过程中每3天测量一次大鼠体重及24 h进食/进水量;用肌电生物系统每周测量1次大鼠吞咽功能,ta-VNS干预3周后进行大脑白质组织取材。2.用透射电镜技术,免疫组织化学技术结合三维体视学技术精确定量各组大鼠左侧大脑白质体积,白质内有髓神经纤维密度及直径,白质内毛细血管密度等参数;用免疫组织荧光技术检测白质内少突胶质细胞分化成熟情况,ELISA检测白质内血管生成相关因子VEGF,FGF2的表达。3.ELISA检测各组大鼠左侧大脑白质内炎症因子TNFα和IL-1β的表达水平,用Western Blot检测白质内炎症通路TLR4/NF-κB和MAPK/NF-κB内相关蛋白TLR4、My D88、磷酸化MAPK和磷酸化NF-κB的表达水平变化。结果:1.与假手术组相比,ta-VNS干预组和对照组大鼠在MCAO术后体重显著降低,且在整个实验过程中体重增长及摄食情况显著低于假手术组,但ta-VNS组体重增长及摄食情况优于对照组（P＜0.05）;从第2周开始,ta-VNS组和对照组大鼠相较于假手术组由蒸馏水（distilled water,DW）诱发的第1次吞咽反应时间显著延长,20 s内吞咽次数显著减少（P＜0.01）,但ta-VNS组和对照组之间无显著性统计学差异（P＞0.05）;第3周的吞咽功能测试结果显示,与对照组相比,ta-VNS组由DW诱发的第1次吞咽反应时间显著缩短,20 s内吞咽次数显著增加（P＜0.01）。2.ta-VNS组和对照组相较于假手术组,左侧大脑白质体积显著降低（P＜0.05）,但两组之间大脑白质体积无显著性统计学差异（P＞0.05）;ta-VNS组左侧大脑白质内有髓神经纤维长度密度、体积密度和总长度显著高于对照组（P＜0.05）,有髓神经纤维总体积在ta-VNS组和对照组之间无显著统计学差异（P＞0.05）,且ta-VNS组在0.4-0.6μm和0.6-0.8μm直径段的有髓神经纤维总长度长于对照组（P＜0.05）。假手术组左侧大脑白质内成熟的少突胶质细胞（APC/CC1+Olig2+/DAPI）数量显著高于其他两组,ta-VNS组显著高于对照组（P＜0.05）。与假手术组相比,ta-VNS组和对照组左侧大脑白质内毛细血管长度密度及总长度,体积密度及总体积,表面积密度及总表面积显著性增加（P＜0.05）,ta-VNS组左侧大脑白质内毛细血管长度密度,总长度,总体积和总表面积均优于对照组（P＜0.05）,ta-VNS组相较于对照组和假手术组左侧大脑白质内血管生成相关因子VEGF和FGF2的表达均显著性增加（P＜0.05）。3.与假手术组相比,ta-VNS组和对照组左侧大脑白质内炎症因子TNFα和IL-1β的表达水平显著性增高（P＜0.05）,ta-VNS组白质内炎症因子表达水平低于对照组（P＜0.05）;ta-VNS组和对照组相较于假手术组左侧大脑白质内TLR4、My D88、磷酸化MAPK和磷酸化NF-κB蛋白表达水平显著性增加（P＜0.05）,ta-VNS组白质内TLR4、My D88、磷酸化MAPK和磷酸化NF-κB蛋白表达水平低于对照组（P＜0.05）。结论:1.ta-VNS可改善缺血性卒中后吞咽困难大鼠的营养状况,提高吞咽困难大鼠20 s内吞咽次数及缩短由DW诱发的第1次吞咽反应时间。2.ta-VNS显著增加缺血性卒中后吞咽困难大鼠患侧大脑白质内有髓神经纤维及毛细血管生成,促进白质缺血性损伤修复,但并未逆转大脑白质缺血性萎缩。3.ta-VNS抑制缺血性卒中后吞咽困难大鼠患侧大脑白质内促炎因子IL-1β和TNFα的高表达,显著减轻TLR4、My D88、磷酸化MAPK和磷酸化NF-κB蛋白表达水平的升高。4.综合上述实验结果说明,ta-VNS可有效改善缺血性卒中吞咽困难大鼠大脑白质内炎症环境,对白质内有髓神经纤维及毛细血管具有积极保护作用,这可能是ta-VNS干预改善卒中后吞咽困难症状的重要结构基础之一。
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