1研究背景和目的食管癌(esophageal cancer, EC)是我国最常见的恶性肿瘤之一。临床上首次就诊的食管癌患者中,90%以上已是中晚期。中晚期食管癌有比较清晰的大体形态,根据肿瘤不同的生长方式,上世纪50年代末学者将食管癌大体类型归纳四种主要类型,即溃疡型、髓质型、蕈伞型和缩窄型,这些分类对食管癌临床治疗预后有一定的指导价值,并一直沿用至今。但是,中晚期食管癌大体生长类型的分子基础尚不清楚,随着时间和环境因素的变化,中晚期食管癌大体类型的比例是否发生相应改变,与临床病理TNM分期的关系,及其对食管癌生存的影响等尚缺乏大样本和不同时间段的对比研究。遗传因素对食管癌大体生长类型的影响更不清楚。本研究旨在通过系统分析1983-2012年间经病理确诊为食管鳞癌的27966例食管癌大体生长类型的临床特征及其与病理TNM分期的关系,进一步结合本研究室食管癌全基因组关联分析发现的主要SNP变异位点(rs7946005),与食管癌大体生长类型的关系,阐明这些因素对中晚期食管癌生存期的影响,为食管癌分子分型提供依据。2材料与方法2.1研究对象27966例食管癌患者来自河南省食管癌生物样品信息资料库,均为1983-2012年间经病理确诊为食管鳞癌并行食管根治术的患者。其中男性17919例(中位诊断年龄59.00岁,年龄范围26-96岁),女性10047例(中位诊断年龄59.90岁,年龄范围21-90岁),男女性别比为1.7：1。2.2问卷调查、医院资料核实和生存随访采用入户问卷调查和/或电话随访记录患者的基本信息和生存状况,并根据患者提供的治疗医院,复核、补充患者治疗方式和病理诊断。随访时间从手术当日起,截止到2013年9月。2.3血样采集、DNA提取和Taqman基因分型征得患者同意后,签署知情同意书,每例采集5ml EDTA抗凝外周静脉血。采用Qiagen Flexi Gene DNA提取试剂盒提取血细胞全基因组DNA。采用Taqman(?)基因分型技术,检测TENM4基因rs7946005位点。2.4统计分析所有数据采用SPSS17.0进行统计学分析。计数资料采用x2检验；Kaplan-Meier法计算生存率,并用Log-rank检验分析不同生存率组间的差异；采用Cox比例风险回归模型分析食管癌患者预后的影响因素。检验水准：α<0.05。3结果3.1中晚期食管癌患者四种大体类型分布中晚期食管癌四种大体类型中,以溃疡型最为多见,占45.2%,其次是髓质型和蕈伞型,分别占39.3%和11.0%,缩窄型最少,占4.5%。3.2中晚期食管癌患者四种大体类型在三个十年的分布变化四种大体类型在3个十年中均是以溃疡型最多,髓质型和蕈伞型次之,缩窄型最少。而且缩窄型在3个十年中有逐渐升高的趋势(P<0.05)。3.3中晚期食管癌大体类型的临床病理特点及其生存期的影响因素四种大体类型在男性和女性中分布不同(P<0.05)。男性溃疡型多于女性,女性髓质型和蕈伞型多于男性(P<0.05)。四种大体类型在≤50岁和>50岁两个年龄段分布不同(P<0.05)。四种大体类型在高低发区、城市和农村和肿瘤家族史阳性阴性中分布均不同,差异有统计学意义(P<0.05)。中晚期食管癌大体类型在不同肿瘤部位、浸润程度、淋巴结转移和分化程度分布不同,差异均有统计学意义(P<0.05)。食管下段溃疡型的比例均高于上、中段(P<0.05)；食管上、中段髓质型和缩窄型比例高于下段(P<0.05)；溃疡型和蕈伞型高分化的比例高于中、低分化,缩窄型中、低分化的比例高于高分化(P<0.05)；缩窄型较蕈伞型更易发生淋巴结转移(P<0.05)；缩窄型T3、T4期患者的比例高于T1-T2(P<0.05)。对不同临床病理信息进行单因素生存分析,发现性别、诊断年龄、T分期、淋巴结转移和食管癌病理分级均与食管癌患者的预后有关,且经多因素生存分析,发现性别、年龄、T分期、淋巴结转移情况均是影响食管癌患者预后的独立因素。3.4rs7946005位点的基因多态性与食管癌临床病理及生存期的关系Hardy-Weinberg平衡检验显示rs7946005位点的基因型在该人群中呈遗传平衡分布(P=0.15)。rs7946005位点不同基因型与性别、年龄、大体类型等临床病理特征均无相关性(P>0.05)。但是,rs7946005位点不同基因型生存期不同,差异有统计学意义(P<0.05)。突变TT型生存期要优于其他两型(CT型和CC型)。4结论1.中晚期食管癌大体类型与食管癌临床病理特征有密切关系,但四种大体类型间生存期无明显差异；2.rs7946005基因型与大体类型不相关3.rs7946005基因型与食管癌生存期相关,突变TT型预后最好。