【摘 要】
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随着近年来二代及三代测序技术的飞速发展,涌现出大量含有稀有变异的遗传关联数据,但是稀有变异在人群中的频率普遍较低,给统计分析方法的发展带来了诸多挑战。在早期的位点与疾病的关联分析中,单个遗传变异关联性分析主要受限于多重校验,因为其要求极为苛刻导致校验后的显著性水平达不到要求。考虑到大部分疾病相关基因中都存在很多具有潜在功能的遗传变异,特别是稀有变异,将基因内的多个变异聚集以增加其效应是处理稀有变异
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随着近年来二代及三代测序技术的飞速发展,涌现出大量含有稀有变异的遗传关联数据,但是稀有变异在人群中的频率普遍较低,给统计分析方法的发展带来了诸多挑战。在早期的位点与疾病的关联分析中,单个遗传变异关联性分析主要受限于多重校验,因为其要求极为苛刻导致校验后的显著性水平达不到要求。考虑到大部分疾病相关基因中都存在很多具有潜在功能的遗传变异,特别是稀有变异,将基因内的多个变异聚集以增加其效应是处理稀有变异常见的策略。伴随测序仪器的升级,观测到的数据点非常接近,几乎可以认为它们是连续变化的观测,很自然地假设数据的取值可以看成是函数空间中的基本随机过程。在第二章中,对基因组中多个遗传变异的遗传连锁和连锁不平衡(LD)信息以及不同个体之间的相似性以充分利用,建立了泛函线性模型。采用泛函线性模型进行基因水平关联性分析时,需要对基因片段上离散位点的遗传变异值进行数值逼近。为了改善传统样条函数在逼近时精度不高,且在推导时比较耗时的问题,本文采用勒让德多项式进行数值逼近,并利用其正交性提高获得泛函线性模型的效率。比较序列核关联性检验(SKAT)方法、基于样条基函数逼近的泛函线性模型、基于勒让德多项式逼近的泛函线性模型三种方法在不同模拟数据上的表现:本文提出的基于勒让德多项式逼近的泛函线性模型在时间效率和统计检验力方面均为最优。同时,考虑疾病的发生与变异位点之间可能是非线性关系,本文建立了基于勒让德多项式逼近的泛函非线性模型并与SKAT方法比较:本文提出的方法在时间效率和统计检验力方面都有较大优势。此外,基因水平关联性分析所使用变异数据的可靠性也是能否找到有意义结果不可或缺的环节。随着下一代测序(NGS)将人类疾病的基因研究带入前所未有的生产力时代,目前已经开发了许多生物信息学流程来检测来自NGS数据的变异,这些流程的性能很大程度上取决于人们使用的分析方法和调用策略。为了方便研究者根据自身的需要和实际情况选择不同的分析流程,在本文第三章中,分别统计GATK流程和Sentieon流程检测出的变异相关指标,对比结果如下:Sentieon无论在变异检测的准确率上还是时间效率上都优于GATK。但Sentieon是付费软件且对计算机的硬件要求很高,研究者在使用时应权衡抉择。
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