放化疗所致血小板减少症是肿瘤放化疗的剂量限制性关键因素,临床主要治疗药物重组人白介素11给药频繁、不良反应多,为解决此问题,本文选择新型重组人改构白介素11（Interleukin 11 mutein,mIL-11）为模型蛋白,采用聚乙二醇（Polyethylene Glycol,PEG）修饰的方法首次获得了Lys³³单一位点定点修饰的PEG化重组人改构白介素11（PEGylated IL-11 mutein,PEG-m IL-11）。以获得PEG化m IL-11的长效治疗药物为目标,本文进行了修饰工艺研究,修饰位点确证、建立了质量标准,进行了初步稳定性考察,并研究了药物在动物体内的药代动力学及药效学特性。以20kDa的mPEG-SC为修饰剂,研究了反应体系和条件等5个主要因素对m IL-11的单位点修饰率的影响,建立了最佳修饰工艺:pH为8.2,m IL-11浓度为0.8 mg/ml,mPEG-SC与mIL-11配比为5.5:1,温度2-8℃,时间1h。按照该工艺条件进行放大规模的三批工艺验证,单位点修饰率达到53%,修饰工艺稳定、可重现。采用N末端氨基酸序列分析和反相HPLC对Lys-C蛋白内切酶酶切的肽图分析,确认PEG-m IL-11为Lys³³单一位点修饰产物。体外细胞生物学活性试验表明,PEG-m IL-11生物学活性未改变,能维持在修饰前水平。建立了PEG-m IL-11原液的检测方法和质量标准。通过反复冻融、加速和6个月长期稳定性试验,表明本品稳定性良好,能保证药品质量。建立了能检测血浆中PEG-m IL-11的特异性分析方法,以正常和骨髓抑制食蟹猴为两种模型,进行药代动力学研究,试验表明PEG-m IL-11药代特性比m IL-11明显增强,在150-600μg/kg剂量范围内,存在剂量正相关。以骨髓抑制的小鼠和食蟹猴两种动物为模型,研究PEG-m IL-11的药效学作用。结果显示,PEG-m IL-11给药1-2次,可达到mIL-11连续给药7-10天的治疗效果。PEG-m IL-11的临床前药代特性明显提高,长效性显著,具有作为一类生物制品开发的潜力和临床应用价值。