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高血压作为一种心脑血管疾病,其发病规律具有明显的时辰节律性。盐酸维拉帕米（verapamil hydrochloride,VH）作为临床常用的抗高血压药物,具有生物半衰期短、肝首过效应大等药动学特点,需多次给药才能维持治疗所需血药浓度,由此产生的血药浓度波动、药物代谢和排泄等问题,造成了其在临床应用上的局限性。传统制剂已无法满足临床治疗需求,根据美国食品药品监督管理局推荐,高血压治疗应选择日服一次的缓控释制剂,为结合脉冲与缓释给药特性并克服渗透泵制剂单剂量给药的缺陷,本文将VH制备为口服液体脉冲缓释制剂。口服液体制剂常用辅料Amberlite?IRP69阳离子交换树酯,应用于VH时存在载药量低、药物利用率低等缺陷。本文通过制备多孔聚苯乙烯磺酸钠阳离子交换树脂,成功解决了市售IRP69凝胶型树脂的低交换容量和低比表面积等问题,并以自制多孔阳离子交换树脂为缓释载体,尤特奇（EUDRAGIT）L100为肠溶包衣材料制备盐酸维拉帕米脉冲缓释混悬剂。本文主要内容为以下五个方面:1.多孔阳离子交换树脂的合成及表征本文采用致孔剂与单体共聚法制备聚苯乙烯-二乙烯苯（PS-DVB）凝胶微球、索氏提取法制备了聚PS-DVB多孔微球、磺化反应制备磺化PS-DVB多孔微球、碱式滴定制备多孔阳离子交换树脂。以微球形态、孔结构、载药量为性能指标优化合成工艺路线,采用红外光谱仪（IR）、扫描电镜（SEM）、X射线衍射仪（XRD）、高性能全自动压汞仪等对自制树脂进行结构表征及分析。结果表明自制多孔树脂的中值粒径为130μm,含有微孔、介孔及大孔结构,孔径分布为1 nm-120μm。Na含量及K交换量相比于IRP69阳离子交换树脂提高1.5倍,采用BET比表面积法分析显示其比表面积提高2.6倍。根据美国药典及欧洲药典关于聚苯乙烯磺酸钠的药用辅料标准进行质量检测,结果表明自制多孔阳离子交换树脂的交换容量大幅度提升,溶解度、化学鉴别等指标均满足药典质量标准。2.药物树脂复合物的制备本文采用紫外光谱法（UV）法建立VH体外分析法,并对其方法学内容进行验证。以自制阳离子交换树脂为载体,采用静态法制备盐酸维拉帕米药物树脂复合物（Verapamil hydrochloride drug resin complex,VRC）,考察了VH浓度、药物树脂比例、温度及载药时间等因素对树脂载药行为的影响,以载药达到平衡所需时间及载药量为性能指标,最终得出制备VRC的最佳工艺为载药温度37℃±0.5℃、VH:树脂=1:1、VH浓度5 mg·m L-1,此时载药量Q∞为0.73 mg·mg-1,药物利用率E为74.19%,均比市售树脂提高2.2倍。3.药物与树脂的结合机制考察与VRC的体外释放评价本文通过FTIR、SEM、XRD和DSC对VRC进行表观性状及结构表征,确定了VH与树脂的结合机制为离子交换。采用控制变量法考察了不同条件下的VRC体外释药行为,并用（?）2相似因子法进行评价。确定VRC体外释药条件为温度37.0℃±0.5℃,溶出介质为0.15 mol·L-1Na Cl,介质体积为900 m L,转速为50 r·min-1。此时累积释放度达86%,体外释放行为表明VRC已具有缓释效果,达到预期给药目的。4.盐酸维拉帕米药物树脂复合物包衣处方研究及脉冲缓释混悬剂制备本文通过浸渍处理解决树脂在介质中的突释问题,采用乳化-溶剂挥发法制备盐酸维拉帕米包衣微囊（VRC-CM）,以尤特奇（EUDRAGIT）L100为肠溶包衣材料、甲醇-丙酮（1:5,v/v）为内油相、液体石蜡为外油相、司盘80为乳化剂进行包衣,挥干丙酮后制得淡黄色、颗粒状VRC-CM。VRC-CM粒径D50为169μm,含药量为28.84%,符合混悬剂制备要求。以沉降体积比及重分散性为评价指标,设计VH脉冲缓释混悬剂的制备工艺。为排除混悬剂处方中辅料对含量测定的干扰,本文通过专属性、精密度及稳定性考察建立VH的HPLC体外分析方法学。对VH脉冲缓释混悬剂的外观性状、含药量、释放度等指标进行分析,结果表明自制混悬剂的分散性及稳定性良好,且体外释放具有明显脉冲缓释效果。5.VH脉冲缓释混悬液大鼠体内药动学研究本文建立了盐酸维拉帕米HPLC体内分析方法学,以盐酸地尔硫卓为内标物,进行专属性、精密度、稳定性、回收率考察。选用SD大鼠为动物模型,采用单剂量灌胃给药及眼下静脉丛取血,分别对市售VH常规片及自制混悬剂进行药动学考察。利用DAS2.0软件对血药浓度C与时间t进行拟合,得到最佳模型为单室模型,运用BAPP算法计算药动学参数。结果显示,市售VH常规片剂与自制VH混悬剂的Tmax分别为2 h和5 h,半衰期t1/2分别为1.407 h和4.191 h,血药浓度峰值Cmax分别为2.231μg·m L-1和1.100μg·m L-1,AUC0-24(μg·h·m L-1)分别为5.144和5.512,两种制剂间的相对生物利用度为107.03%,经TTest计算Cmax和t1/2具有显著性差异,AUC0-24无显著性差异。以相对生物利用度和AUC0-24为评价指标,表明自制混悬剂与市售片剂生物利用度等效。