第一部分自噬在丰富环境改善慢性应激大鼠抑郁障碍及认知障碍中的作用研究背景和目的:随着现代社会压力的明显增加,抑郁症患者越来越多。目前针对抑郁症的药物治疗效果有限,针对单一靶点的新药开发效果不佳。因此,通过改变生活行为模式来改善抑郁症状被认为是具有潜力的方式之一。大鼠长时间暴露于慢性不可预测的轻度压力（chronic unpredictable mild stress,CUMS）中容易导致抑郁障碍和认知障碍。丰富环境（Environmental enrichment,EE）作为一种生活行为干预手段,已被证实可以通过抑制炎症改善CUMS大鼠的抑郁样行为和认知功能障碍。然而,目前关于EE是如何抑制炎症反应来改善CUMS大鼠抑郁症状和认知障碍的具体机制尚未完全阐明。本研究旨在探讨EE对CUMS所致抑郁和认知障碍的作用及其分子机制方法:将大鼠随机分为5组,如下:（1）对照（Control）+标准环境（standard environment,SE）,（2）CUMS+SE,（3）CUMS+EE,（4）CUMS+EE+3-甲基腺嘌呤（3-methyladenine,3-MA）,（5）CUMS+SE+3-MA。除Control+SE组外,其他组均接受CUMS造模5周。CUMS程序后,将大鼠在EE或SE中饲养3周。在EE或SE治疗期间,每天为大鼠注射生理盐水或3-MA。行为学测试用于探究EE治疗后的抑郁样和认知样行为。然后,Western blot（WB）测定自噬相关蛋白和炎症相关分子,Elisa测定促炎性细胞因子的含量,并通过透射电子显微镜（transmission electron microscopy,TEM）观察自噬溶酶体结构和水平。同时,用免疫荧光单标法观察IBA-1和CD68的表达,以及利用免疫荧光双标技术观察大鼠海马LC3和NLRP3的表达及共定位。结果:我们发现CUMS诱发了抑郁样行为和认知障碍,这反映在较差的行为测试中,例如蔗糖偏爱率降低,运动和探索活动减少,不动时间增加以及空间学习与记忆障碍。另外,CUMS大鼠表现出自噬通量的减少和炎症激活的增加。EE治疗后,CUMS诱导的这些变化被逆转。然而,自噬抑制剂3-MA阻断了EE对抑郁样行为和认知功能下降的神经保护作用,并抵消了EE的抗炎作用。结论:这项研究表明,EE可以通过诱导自噬介导的炎症抑制而对CUMS所致的抑郁障碍和认知障碍发挥神经保护作用。第二部分自噬在丰富环境改善慢性脑低灌注所致认知功能障碍中的作用研究背景和目的:随着人口老龄化趋势越发严重,痴呆患者越来越多,但能够有效治疗痴呆的药物尚未成功开发。以往研究报道,EE能够通过改善血脑屏障（Blood brain barrier,BBB）损伤从而减轻慢性脑低灌注（Chronic cerebral hypoperfusion,CCH）所致的认知功能障碍。然而,关于EE如何改善BBB从而减轻CCH诱导的认知障碍的作用机制尚不清楚。本研究旨在探讨EE对CCH所致认知功能障碍的作用及分子机制。方法:采用双侧颈总动脉闭塞法（2-vessel occlusion,2VO）建立CCH大鼠模型,随机分为5组:（1）假手术（Sham）+SE组;（2）2VO+SE组;（3）Sham+EE组;（4）2VO+EE组;（5）2VO+EE+氯喹（chloroquine,CQ）。莫里斯水迷宫（Morris water maze,MWM）评估大鼠的认知功能。采用化学比色法测定伊文思蓝（Evans blue,EB）渗漏率,评价BBB的通透性。WB检测BBB相关蛋白（MMP-9、ZO-1和Claudin-5）和自噬相关蛋白（LC3、beclin-1和LAMP1）的水平。免疫荧光染色检测LC3和LAMP1的表达和共定位。用TEM观察大鼠海马的BBB结构和自噬溶酶体。结果:我们发现CCH大鼠的MWM测试表现更差,说明CCH诱导了大鼠的认知功能下降,并且CCH大鼠的BBB相关分子表达下降,同时出现溶酶体功能障碍和自噬积累。EE干预后,CCH大鼠的溶酶体功能改善以及BBB相关分子表达增加,从而减轻了认知功能障碍。但是,溶酶体抑制剂CQ阻断了EE对CCH大鼠的认知功能和BBB的保护作用。结论:这项研究表明,EE通过改善自噬过程的溶酶体功能障碍保护CCH大鼠的BBB结构和功能,从而改善认知障碍。