阿尔茨海默症(Alzheimer’s disease,AD)是一种与年龄相关的渐行性神经退行性疾病,最初表现为进行性记忆力减退、获得性知识丧失,最终发展为日常生活活动能力完全丧失,给社会和家庭带来沉重负担。越来越多的研究表明硒的日摄入量与AD的发病率密切相关。研究发现硒酸钠能够显著降低微管相关蛋白tau病变模型鼠脑内tau蛋白的过度磷酸化,减少神经纤维缠结,但是硒酸钠对AD病理过程中Wnt/β-catenin信号通路的影响以及对淀粉样蛋白前体(APP)的剪切过程的影响并不清楚。同时,AD病变过程与嗅球的关系、硒对AD鼠脑中嗅球病变的影响,目前报道甚少。本论文围绕这两方面开展了相关研究。本研究采用三转基因AD模型鼠,从2月龄开始给予含6?g/ml硒酸钠的饮用水,给药10个月后检测其海马区的病理指标。研究发现,12月龄AD模型鼠海马区出现大量β-淀粉样蛋白(Aβ)及神经元凋亡,并且出现Wnt/β-catenin信号通路活性下调。给予硒酸钠的AD模型鼠,其海马区神经元突触密度增加,β-淀粉样蛋白减少,神经元凋亡降低。进一步研究发现:硒酸钠显著激活AD模型鼠脑内蛋白磷酸酶(PP2A)的活性、降低糖元合成酶激酶3β(GSK3β)的磷酸化,提高β-链蛋白(β-catenin)的表达水平,从而激活Wnt/β-catenin信号通路及其下游靶基因的转录,使基因c-myc、survivin、TXNRD2表达水平上调,基因BACE1的表达水平下调。AD模型鼠脑内APP在其第668位的苏氨酸残基的磷酸化(APP-pT668)易被BACE1识别并剪切,造成Aβ的产生增加,本研究发现AD模型鼠硒酸钠处理组APP-pT668的表达水平显著降低,降低Aβ的产生。以上结果表明Wnt/β-catenin信号通路对阻止AD的病理变化具有重要作用,硒酸钠有可能是治疗AD的一种潜在药物。AD的早期病理变化中嗅觉功能受损,为了探究硒酸钠对嗅球早期病理变化的影响,本研究给予2月龄三转基因AD模型鼠3?g/ml硒酸钠饮用水,饲养4个月后检测相关指标。结果发现,硒酸钠显著提高小鼠的空间记忆能力,相比野生型小鼠,AD组嗅球内Aβ及Tau-pS231的表达显著升高,硒酸钠处理组AD模型鼠嗅球内二者的表达水平显著降低。分别取野生型小鼠、AD模型鼠及硒酸钠饲养AD组小鼠的嗅球组织,从中提取总RNA进行转录组测序和生物信息学分析,发现与野生型小鼠相比,AD小鼠嗅球中Grin2a、Grin2b、Creb1、Gng13及Chrm2基因表达水平降低,Gfap基因表达水平升高;给予硒酸钠的AD模型小鼠,嗅球中显著上调的基因有Grin2a、Grin2b、Creb1、Gng13及Chrm2,下调基因有Gfap,硒酸钠给药组逆转了AD模型鼠嗅球内上述基因的表达水平。采用Q-PCR及Western blotting验证了与突触相关的基因Grin2a和Grin2b与转录组显示的结果一致。为了在细胞水平上验证这一结果,用0.1?M硒酸钠处理从AD小鼠嗅球中分离培养的原代神经元,与从野生型小鼠嗅球中分离培养的原代神经元相比较,发现AD组嗅球内神经元突触素蛋白显著下降,硒酸钠处理AD组,突触素的表达增加。综上,硒酸钠能够激活AD模型鼠脑内降低的Wnt/β-catenin信号通路,抑制APP剪切形成Aβ、减少神经元的凋亡。同时,硒酸钠降低嗅球内Aβ的产生及tau蛋白的过度磷酸化,提高嗅球中Grin2a和Grin2b基因和蛋白的表达,并且提高突触素蛋白的表达。在已有硒酸钠抑制AD病理特征的基础上,进一步揭示了硒酸钠对AD上游信号通路和早期病变组织的作用和机理。