研究背景和目的营养支持是重症患者综合救治中不可或缺的重要组成部分,重症患者应早期进行肠内营养已经成为共识。重症患者返流和误吸风险高,往往不耐受经胃营养,有条件的单位应常规实施幽门后喂养。然而经皮内镜下空肠造口术、术中胃/空肠造口或经肠瘘口并不适合作为重症患者幽门后喂养的常规实施手段。内镜或X线引导下放置鼻肠管法成功率高,但常常用到特殊的仪器与设备,往往需要将患者从ICU转运至影像科或内镜室才能完成整个操作,不适合作为常规手段。经鼻放置空肠管的其他方法包括盲插法、体外磁力引导放置小肠管法等。但这些方法或操作复杂,或高度依赖特殊设备,且成功率报道高低不一,同样难以作为常规方法。近些年有人发明了自推进式螺旋型鼻肠管,螺旋型鼻肠管的移行高度依靠患者的胃动力,重症患者幽门后置管成功率低,可以考虑应用促胃动力药来提高螺旋型鼻肠管幽门后置管成功率,但目前还缺少相关大样本、随机对照研究证实促胃动力药能否提高重症患者螺旋型鼻肠管幽门后置管成功率。本课题组拟进行一项多中心、前瞻性、随机对照临床研究,用以阐明甲氧氯普胺、多潘立酮能否提高螺旋型鼻肠管幽门后置管成功率。研究方法1.研究设计与患者2012年4月2日至2014年2月25日间,我们在中国7家医院中开展了此项前瞻性、多中心、随机对照试验。为尽量减少各个医院之间在患者来源方面的差异,本研究采用中心分层区组随机化抽样方案,区组大小为6。在完成所有数据分析前,不将随机化方法和区组大小揭盲。入选患者的临床医师不参与收集数据。各医院随机分层,入选的患者根据进入试验的时间顺序被随机化中心分为若干个区组,每一区组内经过随机分配,2名患者分配至甲氧氯普胺组,2名患者分配至多潘立酮组,2名患者分配至对照组。随机化中心通过电话确认的形式告知各医院连续性入选的患者所分配的具体组别。2.螺旋型鼻肠管置入与受试药物采用荷兰纽迪希亚制药有限公司生产的CH10型复尔凯螺旋型鼻肠管,甲氧氯普胺组患者,置管前给予甲氧氯普胺注射液20mg静脉注射,肾功能不全的患者,剂量减半。多潘立酮组患者,在置入鼻肠管并确定管端在患者胃内后,鼻饲多潘立酮20mg,每6h一次。对照组患者置管后不给任何促胃动力药。3.螺旋型鼻肠管置管结果的判断置入鼻肠管24h后行X线腹部摄片检查。为帮助确认管端位置,研究者亦可在管道内注入对比剂,如泛影葡胺。检查结果由一个独立的、对治疗分组不知情的ICU与影像学专家小组判读。4.研究结局与数据收集主要结局是置管24h后,螺旋型鼻肠管放置于患者的十二指肠第一段后(即幽门后),次要结局包括置管24h后螺旋型鼻肠管放置于患者的十二指肠第二段后、第三段后、第四段后、空肠近端及螺旋型鼻肠管的移行距离。每位患者置管结束后记录其人口学特征,所患主要疾病、置管当天的APACHE Ⅱ评分、SOFA评分、置管的初始刻度、患者所分配的组别,患者置管后24h内所使用的镇静剂、镇痛剂、血管活性药,患者24h后鼻肠管的刻度,X线腹部摄片中鼻肠管管端位置等。同时记录在试验过程中发生的全部不良事件,包括药物所引起的不良反应及鼻肠管置管入过程中所引起的不良反应。所有信息填入病例报告表。4.统计学分析与样本量估计根据文献检索同类研究的结果,估算出本研究所需样本量为279(误差=5%；效力=80%)。考虑到10%的可能退出率,试验将需要招募307名患者。对于人口统计学数据中的分类变量,置管成功率等按照频率汇总；对于连续变量,以平均值±标准差(SD)或中位数(四分位间距,IQR)表示。不同组之间置管成功率及比例的比较采用X2检验。连续型变量采用方差分析或Kruskal-Wallis H秩和检验来检验。根据基线协变量(例如进行机械通气、使用镇静镇痛剂等)对患者进行分层。通过校正协变量,比较各组间置管成功率是否存在统计学差异。将单因素分析中P值<0.1的变量纳入多因素分析,应用Logistic多元逐步回归法分析确定最终进入模型的影响因素。与意向性治疗原则一致,所有的分析都建立在所有可用人群的基础上,既不做任何假设,也不输入任何缺失数据。所有数据均采用SPSS13.0软件进行统计。报告双侧P值,P值<0.05被认为具有显著性差异,三组间置管成功率的两两比较,采取卡方检验,P值采用Bonferroni法进行调整,P值<0.016(0.016=0.05/3)被认为具有显著性差异。结果1.研究概况2012年4月2日至2014年2月25日间,共有307名符合条件的患者被随机分组。在置管前共有9名患者退出研究,分别为甲氧氯普胺组3名,多潘立酮组1名,对照组5名。共有298名患者被置入螺旋型鼻肠管。在甲氧氯普胺组中,有95名患者按预定方案给予20mg甲氧氯普胺注射液,另5名患者由于存在肾功能不全,给予10mg甲氧氯普胺注射液。在多潘立酮组,有93名患者按预定方案给予80mg多潘立酮混悬液鼻饲。另6例患者给予40mg多潘立酮混悬液,因为他们在置入鼻肠管后的24h内被转出了ICU,所以其多潘立酮的使用没有完全按照试验方案要求。在置入鼻肠管后,各组无观察对象退出,全部患者均完成24h的观察,并被纳入最终统计。2.基线数据各组间在人口学特征及所患主要疾病方面具有相似的特征,在使用镇静剂或镇痛剂、血管活性药、机械通气、疾病严重性指标(如APACHE Ⅱ评分、SOFA评分)方面无统计学差异。3.研究结局3.1主要结局甲氧氯普胺组幽门后置管成功率为55.0%,多潘立酮组幽门后置管成功率为51.5%,对照组幽门后置管成功率为27.3%。经X2检验,甲氧氯普胺、多潘立酮、对照组间幽门后置管成功率存在统计学差异(X2=18.320,P=0.0001)。甲氧氯普胺组幽门后置管成功率明显高于对照组,差异存在统计学意义(OR,3.3;95%CI1.8-5.9；P=0.0001)。多潘立酮组幽门后置管成功率明显高于对照组,差异存在统计学意义(OR,2.8;955CI1.6-5.1；P=0.0005)。甲氧氯普胺组与多潘立酮组之间比较,幽门后置管成功率无统计学差异。3.2次要结局进一步比较发现,甲氧氯普胺组患者中8例患者管端置入十二指肠第一段,13例患者置入第二段,7例患者置入第三段,8例患者置入第四段,19例患者置入空肠近端,螺旋型鼻肠管置入十二指肠第二段后、十二指肠第三段后、十二指肠第四段后的患者所占比例均明显高于对照组,差异有统计学意义；甲氧氯普胺组中鼻肠管置入空肠近端的患者所占比例高于对照组,但差异无统计学意义(OR,2.1;95%CI0.9-4.8；P=0.0752)。多潘立酮组患者中7例患者管端置入十二指肠第一段,4例置入第二段,14例置入第三段,10例置入第四段,16例置入空肠近端,螺旋型鼻肠管置入十二指肠第二段后、十二指肠第三段后、十二指肠第四段后的患者所占比例明显高于对照组,差异有统计学意义。多潘立酮组中鼻肠管置入空肠近端的患者所占比例高于对照组,但差异无统计学意义(OR,1.7;；95%CI0.7-4.0；P=0.2068)。螺旋型鼻肠管放置的初始刻度,三组间比较差异无统计学意义。置管24h后,移行距离(24h后刻度与初始刻度之差)三组间比较,差异有统计学意义。甲氧氯普胺组螺旋型鼻肠管移行距离明显高于对照组,移行距离的组间差值均数为5.3cm(95%CI1.9-8.7,P<0.01)。多潘立酮组螺旋型鼻肠管移行距离明显高于对照组,移行距离的组间差值均数为4.3cm(95%C10.9-7.7,P<0.01)。甲氧氯普胺组与多潘立酮组比较,移行距离无统计学差异。4.亚组分析根据APACHE Ⅱ评分、SOFA评分、进行机械通气等对患者进行分层,对主要终点进行的分析发现,对于APACHE Ⅱ评分<20分的患者、SOFA评分≥2分的患者、非神经系统疾病患者、患有或未患有脓毒症的患者、未使用镇静镇痛剂、未使用血管活性药的患者、未进行机械通气的患者、年龄≥60岁或年龄<60岁的患者及男性患者,甲氧氯普胺组及多潘立酮组幽门后置管成功率均高于对照组,差异有统计学意义。对于SOFA评分<12分的患者、患有神经系统疾病的患者甲氧氯普胺组幽门后置管成功率高于对照组,差异有统计学意义。对于APACHE Ⅱ评分≥20分的患者、使用镇静镇痛剂或血管活性药的患者及女性患者,三组间幽门后置管成功率均无统计学差异。5.影响置管成功率的独立危险因素通过logistic回归分析对影响螺旋型鼻肠管置管成功率的因素进行综合分析显示,患者应用促胃肠动力药、APACHE Ⅱ评分<20分、SOFA评分<12分、未使用血管活性药为影响螺旋型鼻肠管幽门后置管成功率的独立影响因素。6.不良事件意向治疗人群中的所有298名患者均被纳入安全性评估,根据置管24h内所记录的全部不良事件对螺旋型鼻肠管与促胃动力药的安全性进行评价。各组间所有不良事件发生率无统计学差异。结论1.应用甲氧氯普胺或多潘立酮能够提高重症患者螺旋型鼻肠管幽门后置管成功率。2.应用甲氧氯普胺或多潘立酮能够提高重症患者螺旋型鼻肠管十二指肠第二段后、十二指肠第三段后、十二指肠第四段后置管成功率。3.应用甲氧氯普胺或多潘立酮能够增加重症患者螺旋型鼻肠管移行距离。4.应用甲氧氯普胺或多潘立酮提高置管成功率的同时,未发现明显药物相关不良反应。5.应用促胃肠动力药物、APACHE II评分<20分、SOFA评分<12分、未使用血管活性药为影响螺旋型鼻肠管幽门后置管成功率的独立影响因素。