急性早幼粒细胞白血病（acute promyelocytic leukemia，APL）是一种大量阻滞在早幼粒阶段、白血病细胞无限制增生的急性髓系白血病。由t(15;17)染色体易位产生的PML/RARα融合蛋白是APL发生的重要因素，它通过结合DNA，招募转录抑制复合物，参与下游靶基因的异常调控，从而导致了白血病细胞的增生异常。但是PML/RARα调控APL发生的具体机制，尤其是对细胞周期的异常调控，如细胞周期蛋白依赖性激酶抑制蛋白(cyclin-dependent kinases inhibitors，CKIs)目前仍然未完全解释清楚。CKIs包括INK4(inhibitor of kinase4)和CIP/KIP(CDK interacting protein/kinase inhibitory protein)两个家族，INK4家族包括CDKN2A、CDKN2B、CDKN2C、CDKN2D四个成员，CIP/KIP家族包括CDKN1A、CDKN1B、CDKN1C三个成员；它们参与多种细胞和组织的周期调控过程。除了已知报道的CDKN1A以及我们前期发现的CDKN2D，我们的ChIP-seq数据提示CDKN2C也是PML/RARα的潜在直接靶基因。首先，我们通过表达谱分析发现与正常的早幼粒细胞相比，CDKN2C在APL细胞中显著低表达；而U937细胞中过表达PML/RARα后CDKN2C的表达量明显下调。染色质免疫共沉淀结合定量PCR(chromatin immunoprecipitation combined with quantitative PCR，ChIP-qPCR)实验表明PML/RARα直接结合在CDKN2C的启动子上；荧光素酶报告基因检测分析揭示了PML/RARα抑制CDKN2C启动子的转录活性。接着，我们通过实时荧光定量PCR（Quantitative Real-time PCR）和ChIP-qPCR实验证明在NB4细胞中加入全反式维甲酸(all-trans retinoic acid，ATRA)后，CDKN2C的mRNA和蛋白表达量都显著增加，而且这种增加是时间依赖性的；同时PML/RARα在CDKN2C启动子上的结合能力也显著下调。NB4细胞中加入蛋白合成抑制剂放线菌酮(cycloheximide，CHX)后，我们发现ATRA诱导CDKN2C的表达不需要其它新合成蛋白的参与。在NB4细胞中过表达CDKN2C后，细胞发生G0/G1期阻滞和部分分化。最后，我们在初发的APL病人细胞中对NB4里得到的CDKN2C的转录调控进行了验证，结果和NB4细胞株中的一致。综上所述，我们的研究表明，在APL细胞中PML/RARα通过直接结合在CDKN2C的启动子上抑制其表达；CDKN2C能够诱导NB4细胞的周期阻滞和部分分化。由此可见，CDKN2C作为周期调控的重要因子，其异常表达与APL的异常周期调控相关，这一发现为APL的发病机制研究以及靶向治疗提供了重要提示。