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目的:探索应用奥沙利铂建立小鼠肝毒性动物模型,初步探讨其发生的可能发生机制,同时探讨还原型谷胱甘肽对奥沙利铂肝损伤的保护作用。方法:1.动物模型的建立:以成年雄性KM小鼠为研究对象,设置对照组和奥沙利铂30、20、15、10、5mg/kg剂量给药组。通过尾静脉注射给药,12h后检测ALT水平并行光镜下肝组织观察。同时设置上述各剂量组,观察给药后一周内小鼠的一般毒性反应,探索奥沙利铂肝损伤的相对合适剂量。选择奥沙利铂给药剂量8mg/kg,分别连续给药3、4、5、6、7d,给药结束后第2d测定血清ALT、AST水平、肝组织氧化及抗氧化指标、光镜下观察肝组织病理学改变,确定最佳给药时间。然而以该时间给药,分别在停药后的第2、3、4、5、6d检测上述指标变化情况,确定奥沙利铂肝毒性的相对合适检测时间。2、GSH对奥沙利铂肝毒性的保护作用:在上述实验基础上,设置模型组、模型+护肝组及对照组,其中护肝组于造模当天开始腹腔注射GSH,每天一次直至实验终点。检测小鼠血清ALT、AST水平及肝组织中氧化及抗氧化指标,光镜下观察肝组织病理学改变。结果:1、奥沙利铂5-30mg/kg剂量一次性给药后,30mg/kg剂量组血清ALT数值最高,为(62.44±4.91)U/L,较对照组(35.00±3.31)U/L明显升高(P<0.05);光镜下病理学检查:各剂量组肝组织无明显病理改变。一般毒性反应:给药后一周内15-30mg/kg剂量组小鼠死亡率升高,大量死亡出现在给药后第5-7d,且小鼠腹泻、体重减轻明显;5-10mg/kg剂量组小鼠安全性好,未出现体重下降、腹泻及死亡。2、奥沙利铂剂量8mg/(kg·d),给药3-7天,均能造成小鼠血清ALT、AST水平明显升高,且与给药次数呈正相关;肝组织内MDA含量明显升高(P<0.05);同时奥沙利铂还能引起肝组织GSH-PX活性增强,肝组织病理学检查显示个别出现肝细胞浊肿变性。3、奥沙利铂剂量8mg/(kg·d),给药7天,停药后观察:小鼠血清ALT、AST水平及肝组织MDA水平仍有继续升高趋势,肝组织SOD、GSH-PX活性有下降趋势。病理检查显示:停药后第3、4d肝组织病理损伤发生率明显增加,主要变现为中、重度浊肿、变性,甚至个别气球样变、坏死。4、奥沙利铂剂量8mg/(kg·d),给药7天,同时使用GSH进行护肝治疗后,停药后第3天检测各指标,与单纯造模组相比:小鼠血清中ALT、AST明显下降,肝组织中MDA含量下降,GSH-PX活性改善,同时肝细胞浊肿、变性程度减轻。结论:1.奥沙利铂一次性给药所致小鼠急性肝损伤发生率低,且一般毒性反应与剂量呈正相关。2.应用8mg/kg奥沙利铂剂量连续给药7天可造成小鼠明显肝损伤,在停药后第3天检测肝毒性较明显。3.奥沙利铂所致肝损伤与氧化应激/脂质过氧化有关,同时还可引起肝组织氧化应激的代偿反应。4.使用GSH进行护肝治疗可以减轻奥沙利铂导致的小鼠肝损伤程度。