【摘 要】
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液液相分离形成的生物分子凝聚物被认为是细胞进行各种生化过程的关键结构。除了用于解释生物功能外,相分离在开发生物工具和用于治疗方面具有巨大潜力。本论文设计了一种肿瘤靶向药物递送系统,该系统由靶向组分与药物组分构成。本文利用西妥昔单抗的单链可变区与带负电的多聚谷氨酸融合表达后作为靶向组分。西妥昔单抗可识别并结合肿瘤细胞的表皮生长因子受体,起到靶向作用。同时本文使用带正电的多聚赖氨酸和甘氨酸与不同的连接
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液液相分离形成的生物分子凝聚物被认为是细胞进行各种生化过程的关键结构。除了用于解释生物功能外,相分离在开发生物工具和用于治疗方面具有巨大潜力。本论文设计了一种肿瘤靶向药物递送系统,该系统由靶向组分与药物组分构成。本文利用西妥昔单抗的单链可变区与带负电的多聚谷氨酸融合表达后作为靶向组分。西妥昔单抗可识别并结合肿瘤细胞的表皮生长因子受体,起到靶向作用。同时本文使用带正电的多聚赖氨酸和甘氨酸与不同的连接子融合表达,并与药物进行化学偶联后构成了药物组分。靶向组分实现对肿瘤细胞的特异性识别,药物组分通过静电相互作用与靶向组分结合并共相分离,从而将抗癌药物富集到肿瘤细胞表面,提高对肿瘤细胞的毒性,并降低毒副作用。本论文通过基因重组、蛋白质原核表达、药物化学偶联等方式得到了靶向组分和药物组分。随后本文利用激光共聚焦成像、浊度分析、荧光漂白恢复技术等方式,验证了本系统具有的靶向组分和药物组分可以实现药物选择性地在细胞表面相分离,能够有效提高药物在肿瘤细胞上的局部浓度,同时在正常细胞附近保持低浓度。最后本文通过细胞活性、动物模型等实验,结合数学分析证明了肿瘤靶向药物递送系统在体外和体内都具有高选择性和高抗肿瘤活性。综上,本论文提供了一种利用相分离技术设计的新型的肿瘤靶向药物递送方式,并从概念及实验中证明了该体系具有高选择性和良好的抗肿瘤活性。此外,本系统高度模块化,靶向分子和药物成分可在种类和数量上进行调整,所以本论文认为该系统在开发有针对性的癌症治疗方面有很大的潜力。
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