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异紫堇碱(isocorydine,ICD)为阿朴菲类生物碱,具有四环结构,研究显示该化合物具有一定的抗癌活性,研究发现,ICD通过结构修饰和改造后,体内外抗癌活性显著提高,并且某些ICD衍生物具有较强的抗肝癌活性,有望开发为一种抗癌新药。鉴于从植物中提取分离ICD效率低,资源少等原因,严重的限制了其在药物化学中的研究与开发利用。本研究旨在发展一条简单有效的异紫堇碱有机全合成路线,为异紫堇碱的结构修饰和衍生提供充分的化合物来源,同时为其衍生物的制备提供技术支持。 本论文在对阿朴菲类生物碱全合成方法文献综述的基础上,根据已有各种合成方法的优缺点以及目标化合物的化学结构特点,通过逆合成分析,拟定本研究目标化合物ICD的有机全合成路线。选取3-羟基-4-甲氧基苯甲醛为原料,通过与溴素进行芳香亲电取代反应,对C-3位羟基进行苄基保护,C-1位的醛基进行还原反应,再对生成的醇羟基进行氯代及氰基化延长碳链的取代反应,将生成的芳香乙腈基团进行水解反应,经过以上6步化学反应得到关键中间体2,3,4位三取代的苯乙酸。将得到的三取代苯乙酸与3,4-二甲氧基苯乙胺高温反应得到N-苯乙基酰胺衍生物,与缩合剂三氯氧磷共热进行Bischer-Napieralski反应,发生分子内缩合,羰基脱水环化,构建B环,生成的二氢异喹啉衍生物在手性催化剂的催化下发生加氢还原反应得到单一对映体的四氢异喹啉产物,在此基础上进行N甲基化反应得到叔胺,采用过渡金属醋酸钯Pd(OAc)2进行分子内苯环偶联反应,构建C环,将反应产物进行苄基脱保护,通过以上12步化学反应得到目标产物ICD,总收率达到9.4%。 本研究首次完成了目标产物(S)-ICD的有机全合成,该合成工作的关键点在于:手性催化剂氯{[(1R,2R)-(-)-2-氨-1,2-二苯乙基](4-甲苯磺酰)氨}(P-异丙基甲苯)钌(Ⅱ)的选择,在此催化剂作用下进行的亚胺不对称还原反应,其ee值可达99%;其次在于用过渡金属Pd进行的分子内的苯环偶联反应,该反应可以有效提高构建C环的反应产率。