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胃癌是人类常见恶性肿瘤之一，其发病率和死亡率近年来呈现逐步下降趋势，但仍居全球恶性肿瘤发病率的第四位和肿瘤相关死因的第二位。我国是胃癌的高发区，发病率和死亡率均高于世界水平，逐年上升的胃癌患病人数和死亡人数给我国带来沉重的疾病和经济负担。胃癌的致病过程十分复杂，目前普遍认为胃癌的形成是一个多因素、多阶段的过程，是环境因素和个体遗传因素共同作用的结果。流行病学研究发现多种胃癌相关危险因素，如幽门螺旋杆菌（H.pylori）感染、烟熏腌渍食物、N-亚硝基化合物、营养素缺乏、吸烟、饮酒等。大量动物模型研究以及人群干预实验表明H.pylori是胃癌明确的危险因素。1994年国际癌症研究联盟将H.pylori定为人类一类致癌原。虽然H.pylori的人群感染率超过50%，但只有约1%的感染者发展为胃癌，表明不同个体对相同的环境暴露存在易感性，个体遗传易感性影响H.pylori感染的结局，但其确切的遗传机制还不明确。一直以来，胃癌的遗传易感标志物研究主要集中于免疫炎症通路基因、DNA修复基因、细胞增殖凋亡基因以及代谢酶基因等。近年来，发现了一类新的非蛋白编码RNA——microRNA（miRNA）。大量的研究表明，miRNA与多种肿瘤密切相关，既可以发挥致癌基因的作用，又可以扮演抑癌基因的角色，因此深入探讨miRNA与肿瘤发生发展之间的关系成为当前肿瘤（包括胃癌）流行病学研究领域的热点之一。miRNA是一类大小约22个核苷酸的小分子非编码RNA，成熟的miRNA通过碱基互补配对结合到靶基因mRNA的3’UTR（3’untranslated regions）来调控基因表达，导致靶mRNA的翻译抑制或者降解。最近研究表明，miRNA的表达与多种肿瘤发生发展相关，大约50%已经发现的miRNA在基因组上定位于与肿瘤相关的脆性位点（fragile sites），提示miRNA在肿瘤的发生过程中起着重要的作用。单个miRNA可以调控成百上千个具有各种生物功能的靶mRNA，目前人类已发现一千多miRNA，参与了几乎所有的病理生理过程。成熟miRNA基因上的遗传变异，可能通过影响miRNA对基因的调控功能而与肿瘤易感性有关。miRNA的生物合成是一个复杂的过程，首先在胞核由RNA聚合酶II转录为数百核苷酸长的前体（pri-miRNA），之后由Drosha核酸酶及其辅助因子处理成约100核苷酸长的pre-miRNA，并通过Exportin-5依赖的机制转运至胞浆；然后由Dicer核酸酶处理为成熟miRNA。位于miRNA生物合成相关基因上的单核苷酸多态性（single nucleotide polymorphism，SNP）改变，则可能通过影响miRNA的表达水平和成熟进而影响到肿瘤发病风险。综上所述，本研究采用病例对照研究设计，筛选出了has-mir-608rs4919510G>C，has-mir-449b rs10061133A>G和miRNA生物合成通路通路基因上RANrs3803012A>G，DICER1rs1057035T>C，HIWI/PIWIL1rs10773771T>C进行基因分型，以期筛选出胃癌相关的遗传易感标志物，从而为高危人群的筛查和胃癌的早期诊断和早期治疗等提供基础数据。第一部分成熟miRNA遗传变异与胃癌易感性的关联研究近年来，miRNA作为癌基因和抑癌基因逐渐被人们所关注，深入探讨miRNA与肿瘤发生发展之间的关系是当前肿瘤（包括胃癌）分子流行病学研究领域的热点之一。位于成熟miRNA基因上的SNPs可能改变miRNA–mRNA的相互作用而改变miRNA基因调控作用，从而参与多种恶性肿瘤的发生、发展。本研究采用病例对照研究设计，探讨成熟miRNA has-mir-608rs4919510G>C和has-mir-449b rs10061133A>G与中国汉族人群胃癌易感性之间的关联。通过检测has-mir-608rs4919510G>C和has-mir-449b rs10061133A>G多态性位点在病例组和对照组中的基因型分布，分析不同基因型与胃癌风险的关系，并探讨不同环境因素在其中所起的影响。研究结果表明， has-mir-608rs4919510G>C与中国汉族人群胃癌发病风险不存在显著的统计学关联（OR=0.995，95%CI：0.825-1.200，P=0.958）。has-mir-449b rs10061133A>G变异基因型（AG+GG）可以显著增加吸烟者者和非饮酒者胃癌的患病风险（吸烟者：OR=1.234，95%CI：1.000-1.522，P=0.0495；非饮酒者：OR=1.182，95%CI：1.007-1.387，P=0.0409）。本研究表明has-mir-449b rs10061133A>G可能与中国人群吸烟者者和非饮酒者的胃癌易感性相关联，has-mir-608rs4919510G>C与中国汉族人群胃癌易感性不存在显著关联。第二部分miRNA合成通路基因多态与胃癌易感性的关联研究miRNA的生物合成是一个复杂的过程，miRNA生物合成通路基因多态对于miRNA表达、成熟，以及目标mRNA的转录后调控具有重要的作用。RAN，DICER1和HIWI/PIWIL1是miRNA生物合成过程中的重要基因，与多种恶性肿瘤的发生、发展密切相关。本研究采用病例对照研究设计，通过对miRNA合成通路基因3’UTR区域miRNA靶位点的预测，最终筛选出了RAN rs3803012A>G，DICER1rs1057035T>C和HIWI/PIWIL1rs10773771T>C这三个多态位点，研究其与胃癌易感性的关联。利用Taqman平台对位点进行基因型检测，分析3个位点不同基因型与胃癌发病风险之间的关系，并且进一步探讨了不同环境因素在其中所起的影响。结果显示携带rs1057035突变纯合基因型CC的个体较非携带者的胃癌患病风险增加了0.918倍（OR=1.918，95%CI：1.001-3.673，P=0.0495），具有统计学意义。rs3803012和rs10773771两个位点与胃癌易感性不存在显著关联（rs3803012A>G：OR=2.260，95%CI：0.412-12.395，P=0.348；rs10773771T>C：OR=0.918，95%CI：0.767-1.098，P=0.350）。分层分析显示，rs1057035T>C的突变纯合基因型CC可以显著增加低年龄组（<60岁）人群和男性人群的胃癌患病风险。但未发现rs3803012和rs10773771两位点与任何亚组人群胃癌易感性存在显著相关。