叶酸代谢在维持细胞内正常甲基化,DNA合成和修复,以及保持基因组稳定性方面发挥着关键性的作用。叶酸代谢的关键酶基因突变,将直接导致甲基化异常、修复机制障碍、DNA合成失常、基因组不稳定,成为肿瘤形成和发展的一个重要因素。叶酸代谢酶基因多态性与肿瘤之间的关系已成为肿瘤分子流行病学研究的热点。目前,大量研究调查了叶酸代谢酶基因多态性与肿瘤易感性的关系,然而研究之间的结果存在着明显的争议。本文利用Meta分析方法系统性的评价甲硫氨酸合成酶基因(MTR)A2756G多态性、甲硫氨酸合成酶还原酶基因(MTRR)A66G多态性、胸苷酸合成酶基因(TS)5’-UTR以及3’-UTR多态性与肿瘤易感性的关系,提高了统计效力,并且揭示了可能的异质性来源。通过文献检索,收集国内外相关的病例对照研究文献,并对符合条件的研究结果进行Meta分析,包括亚组分析、敏感性检验、异质性检验和发表偏倚评估。通过文献检索和筛选,最终纳入的文献中:关于MTR A2756G多态性,总共包括52篇文章中的71项独立的研究,涉及24896例肿瘤患者和33862例对照个体;关于MTRR A66G多态性,总共包括29篇文章中的38项独立的研究,涉及13901例肿瘤患者和20385例对照个体;关于TS 5’-UTR多态性,总共包括33篇文章中的36项独立的研究,涉及11815例肿瘤患者和17959例对照个体;关于TS 3’-UTR多态性,总共包括18篇文章中的20项独立的研究,涉及8886例肿瘤患者和13285例对照个体。Meta分析结果显示:在欧洲人群中,MTR 2756GG基因型以及TS 2R2R基因型与降低的肿瘤患病风险显著性关联;而在亚洲人群中,MTR 2756GG基因型以及TS 2R2R基因型与升高的肿瘤患病风险显著性关联;MTRR A66G多态性G等位基因与升高的肿瘤易感性显著性关联;TS 3’-UTR多态性与肿瘤易感性的关联不显著。敏感性分析表明:MTR和MTRR基因多态性的关联不受单个研究或单种肿瘤的影响,说明了结果的可靠性;而TS基因5’-UTR和3’-UTR多态性的关联受到单个研究和单种肿瘤的影响,因此结果并不可靠,需要更多的研究来进一步证实此位点与肿瘤的关联性。肿瘤类型分层分析结果显示:欧洲人群的MTR 2756GG基因型与急性淋巴细胞白血病以及大肠癌有显著的负相关;MTRR A66G多态性G等位基因与脑膜瘤有显著的正相关,而与淋巴细胞白血病有显著的负相关;TS基因5’-UTR多态性与大肠癌患病风险显著性关联,与恶性淋巴瘤易感性在欧洲人群中有显著的负相关,与胃癌患病风险在亚洲人群中有显著的正相关。分层分析和Meta回归分析结果揭示了可能的异质性来源:人群起源、研究设计和肿瘤类型是MTRA2756G多态性研究的异质性来源;研究设计和肿瘤类型是MTRR A66G多态性研究的异质性来源;人群起源和肿瘤类型是TS 5’-UTR多态性的异质性来源;人群起源、研究设计和肿瘤类型都不是TS 3’-UTR多态性显著的异质性来源。我们的研究结果支持MTR、MTRR和TS基因是肿瘤的易感微效基因。将来的肿瘤分子流行病学研究,应该调查叶酸代谢酶基因与其他相关基因、叶酸代谢酶基因与环境之间的相互作用对某种特定肿瘤易感性的影响。