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研究目的及背景:本研究的出发点来自于对中国肝移植注册(China Liver Transplant Registry,CLTR)2011中国肝移植年度科学报告中关于肝移植术后急性排斥反应(Acute rejection,AR)发生率的分析,我们发现,中国肝移植注册记录的肝癌(Hepatocellular carcinoma,HCC)肝移植中,急性排斥反应发生率为8.68%(770/8874),而良性终末期肝病(Benign end-stage liver disease,BESLD)肝移植中,急性排斥反应发生率为10.82%(1299/12003),两者具有极为显著的统计学差异(χ2=26.09,P<0.0001)。是什么原因导致肝癌肝移植术后的急性排斥反应发生率显著低于良性终末期肝病肝移植,值得深入研究。近年来的研究表明,T细胞的凋亡在肝癌的发生发展中起着重要的作用,而T细胞亦是移植术后排斥反应发生的基础。肿瘤微环境中的肿瘤细胞、炎症细胞和抑制性细胞因子构成了一个复杂的免疫抑制网络,调节性T细胞的表型和功能促使T细胞最终分化为凋亡T细胞。因此,我们做出如下推测:肝癌患者术前即存在一定程度的免疫功能抑制,而在肝移植术后这种免疫抑制状态持续存在,降低了术后急性排斥反应的发生率。我们希望通过回顾性研究本中心乙型肝炎病毒(Hepatitis B virus,HBV)相关的肝细胞肝癌和良性终末期肝病肝移植患者,分析免疫炎症状态与术后急性排斥反应和预后的关系来验证这一推测。研究方法:回顾性分析海军军医大学长征医院器官移植科2008年9月1日~2017年4月1日期间完成的乙肝相关性肝细胞肝癌肝移植及乙肝相关性良性终末期肝病肝移植术后发生急性排斥反应的患者,随访时间截止至2018年4月1日;对发生急性排斥反应的肝癌肝移植受者(AR组),根据肿瘤分期和免疫抑制剂浓度,按照1:3比例匹配未发生急性排斥反应的肝癌肝移植受者(Non-AR组),研究两组肝癌肝移植患者围手术期免疫炎症状态及其预后。研究结果:第一部分发生急性排斥反应肝癌肝移植患者与良性终末期肝病肝移植患者围手术期免疫炎症状态比较通过比较本中心肝移植术后急性排斥反应发生率情况与中国肝移植注册显示的急性排斥反应发生率情况的一致性,发现肝细胞肝癌和良性终末期肝病患者肝移植术后急性排斥反应总体发生率分别为8.60%(32/372)和10.61%(24/226),围手术期(术后28天内)肝细胞肝癌患者(HCC组)急性排斥反应发生率显著低于良性终末期肝病患者(BESLD组)(3.23%vs.7.08%,χ2=4.679,P=0.031)。因此,可以通过本中心的病例数据预测全国大样本的数据情况。于是,我们对本中心HCC组与BESLD组术前、围手术期、术后资料进行比较,发现肝癌肝移植患者发生急性排斥反应时的排斥活动指数评分(Rejection Activity Index score,RAI score)明显低于良性终末期肝病肝移植患者(t=-2.134,P=0.047),围手术期CD4/CD8比值明显低于良性终末期肝病肝移植患者(F=16.367,P<0.001)。这与我们的猜想肝癌患者术前即存在一定程度的免疫功能抑制是一致的。第二部分发生急性排斥反应的肝癌肝移植患者的配对研究及术前免疫炎症状态与预后分析根据相同的肿瘤分期和同期相同免疫抑制方案,对AR组采用最大化匹配原则匹配Non-AR组,尽量保持基线一致,当匹配到1:4时已无可匹配病例,故最终选取1:3配比。选取目前国内外所有用于描述肝癌免疫炎症状态的指标进行收集,研究发现肝癌肝移植患者肿瘤分期越晚,术前系统性免疫性炎症指数(Systemic Immune-Inflammation Index,SII或P×N/L)、中性粒-淋巴细胞比值(Neutrophil-to-lymphocyte ratio,NLR或N/L)、单核-淋巴细胞比值(Monocyte-to-lymphocyte ratio,MLR或M/L)、血小板-淋巴细胞比值(Platelet-to-lymphocyte ratio,PLR或P/L)比值越高,而CD4/CD8比值越低,其中术前M/L是肝癌肝移植术后总生存时间以及无复发生存的独立危险因素(RR=3.558,P=0.026;RR=11.287,P<0.001)。之后,我们研究比较了AR组和Non-AR组在不同肿瘤负荷下术后肿瘤复发及生存情况,发现AR组患者术后1年、3年、5年生存率分别为76%、71%和53%,Non-AR组患者术后1年、3年、5年生存率分别为67%、37%和25%,AR组累积生存率显著高于Non-AR组(χ2=4.134,P=0.042)。这可能说明肝癌肝移植术后患者发生急性排斥反应预示着较好的预后。结论:肝癌患者术前即存在一定程度的免疫功能抑制,且在肝移植术后这种免疫抑制持续存在,降低了术后急性排斥反应的发生率。肝癌患者肝移植术后发生急性排斥反应可能提示较好的预后。