乳腺癌是女性中最常见的恶性肿瘤,居女性各类恶性肿瘤死亡率第二位,仅次于肺癌,严重威胁女性的生命健康,对经济、社会、家庭及女性的心理造成极大的影响。全球乳腺癌的发病率从1978年左右开始一直呈上升趋势,近年来发病率大约稳定在123/10万,随着人们逐渐加深对乳腺癌的认识,一方面加强固定体检频率,尽早发现乳腺癌的早期病例,另一方面医疗水平的不断加强也使得对于乳腺癌的治疗效果越来越好,因此从1990年左右开始,全球乳腺癌的死亡率一直呈现出下降的趋势。随着分子生物学技术的不断成熟以及人类基因组计划的实施生成了海量基因表达数据,对于乳腺癌发育过程中内在机制的研究也从之前依靠昂贵的医学实验转变为精准的个体化医疗模式。分子生物学主要致力于鉴别基因及其产物的功能,而系统生物学的目的在于从系统水平上研究生物系统,为此科学家们结合数学及其计算机领域的方法并引入到生物领域,通过实验数据或者临床医学数据建立系统生物学模型去量化去揭示生物体的整体功能。由于生物系统各部分之间的相互作用机制复杂,既要定性地探索个体之间的关系,又要量化彼此间的影响,系统生物学模型在这个过程中起到至关重要的作用。概括地讲,用系统生物学模型去模拟生物系统具有以下优点:(1)直观地表示出复杂的生物系统,以便于理解各组分之间的相互作用;(2)用计算机模拟实验过程,可以节省时间、人力和物力;(3)可以产生出由于传统实验条件限制而无法获得的数据;(4)通过解释实验数据预测生命现象,并且可以鉴定生物系统的完整性,找出缺失成分;(5)量化地探索生物系统中各组分对于整个系统的影响,以便于药物靶标发现和药物剂量确定。对于疾病而言,预后质量往往是医生和病人最关心的地方,而对于乳腺癌预后过程增殖,凋亡及其免疫相关的研究中,目前绝大多数还是利用生物实验方法或者统计分析,尤其在乳腺癌的预后临床治疗期间,基本上是靠医生的经验去判断,准确率不高,给病人带来了极大的痛苦。而提高对乳腺癌预后过程中肿瘤的生长过程中的分子机制的认识尤其是免疫因子对肿瘤发育的影响,可以改善对乳腺癌的预后临床管理,以及辅助医生进行临床诊断和治疗。本文将简单介绍基于乳腺癌细胞内部信号通路间的作用机制,用系统生物学方法建模分析乳腺癌预后过程中相关蛋白质及免疫因子间的相互作用。主要工作包括以下几个方面:(1)概述系统生物学方法在本文中,我们首先系统地介绍了系统生物学方法的主要内容和一般流程,同时也是我们这篇文章的研究方法。系统生物学方法主要包括:信号通路的一般组成和作用机制,系统生物学模型构建方法,参数估计及其参数优化,参数分析和模型分析。(2)构建乳腺癌预后相关信号通路首先通过相关信号通路数据库KEGG和BioCarta查询并获取乳腺癌发育过程中相关的信号通路,包括细胞增殖途径和细胞凋亡途径;其次,加入免疫细胞对癌细胞增殖及凋亡的影响以更加精确地模拟乳腺癌预后过程中癌细胞的生长发育;最后,依据各个蛋白质或细胞因子之间相互作用机制将这些信号通路整合为一个能够整体反映乳腺癌预后过程中与癌细胞相关的增殖、凋亡及免疫的信号通路。(3)建立乳腺癌预后计算模型首先基于混合Petri网理论将信号通路表示成Petri网的形式,其次,基于质量作用定律(law of mass action)用常微分方程组(ODEs)描述信号通路,将Petri网模型与常微分方程组结合起来建模既能形象地描述复杂信号通路,又能用于计算分析。为了确定一个适合我们的模型的参数优化算法,基于该模型比较了遗传算法(GA),粒子群优化算法(PSO)和模拟退火算法(SA)的估参效果,结果从拟合效果,目标误差及其参数误差这几方面显示出粒子群优化算法更适合我们的模型。(4)参数分析和免疫效果分析基于之前建立的乳腺癌预后计算模型,通过进行参数分析(包括参数确定性分析和参数敏感性分析)从而得出我们的模型是鲁棒的,同时验证了RAF/MEK/MAPK信号通路在整个乳腺癌发育过程的调控作用;通过免疫效果分析量化地探索了免疫因子EGF对乳腺癌增殖和细胞凋亡的影响,及其免疫因子Fas L,穿孔素(Perforin)和颗粒酶(Granzyme)对于细胞凋亡的影响,从而可以辅助医生改善对疾病的临床管理,以及进行药物靶向治疗。