查尔酮,或1,3-二苯基-2-丙烯-1-酮,是黄酮类和异黄酮类化合物生物合成的主要前体,具有多种药理学特性,但因其作用靶标多、作用机制不明确等问题限制了其进一步临床研究。本课题组前期设计合成了一系列查尔酮衍生物,首次通过点击化学-光亲和原位标记技术鉴定了其抗肿瘤作用靶标为β-微管蛋白。在此基础上,本论文第一部分尝试性的合成了7个吲哚-查尔酮类似物,获得具有出色的抗肿瘤多药耐药活性吲哚-查尔酮衍生物FC77,体内抗肿瘤活性明显,但毒性较大。进一步机制研究表明FC77可使细胞阻滞在G2/M期,直接与微管蛋白结合并抑制微管动力学。论文的第二部分,以FC77为先导化合物,合成3类衍生物31个,具有显著的抗肠癌多药耐药活性,构效关系研究表明:1)吲哚基和α-甲基取代是抗肿瘤和抗肿瘤耐药的关键;2)苯环上引入三甲氧基可极大增强抗肿瘤活性;3)吲哚环上的4位和5位取代对抗肿瘤活性有利。进一步的生物学活性评价显示,含氟衍生物FC116对多种癌细胞尤其是耐药肠癌细胞具有较强的敏感性和优于临床用药的抗耐药指数,且与肠癌一线用药奥沙利铂联用具有明显增敏效应。机制研究显示,FC116能有效抑制微管聚集,通过下调Cyclin B1的表达阻滞细胞在G2/M期。体内研究显示,FC116抑瘤率达到78%且毒性较低。综上所述,FC116是一个具有良好成药前景的候选化合物。