【摘 要】
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背景:免疫抑制剂他克莫司为CYP3A和P-gp底物,三唑类抗真菌药伏立康唑是CYP3A和/或P-gp的底物和/或抑制剂,两药常合用于肾移植术后真菌感染患者,势必影响他克莫司的疗效和安全性。目的:为阐明伏立康唑对他克莫司药动学的定量影响,研究拟利用酶学实验、细胞转运实验阐明伏立康唑对他克莫司药动学影响的机制;同时,整合体内外试验数据,构建PBPK相互作用模型来定量研究CYP3A基因型对两药相互作用的
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背景:免疫抑制剂他克莫司为CYP3A和P-gp底物,三唑类抗真菌药伏立康唑是CYP3A和/或P-gp的底物和/或抑制剂,两药常合用于肾移植术后真菌感染患者,势必影响他克莫司的疗效和安全性。目的:为阐明伏立康唑对他克莫司药动学的定量影响,研究拟利用酶学实验、细胞转运实验阐明伏立康唑对他克莫司药动学影响的机制;同时,整合体内外试验数据,构建PBPK相互作用模型来定量研究CYP3A基因型对两药相互作用的影响,为他克莫司的个体化给药提供科学依据。方法:1.采用HPLC-MS/MS法测定不同给药方案（单独给予他克莫司或与伏立康唑联用）下大鼠全血中他克莫司的含量;2.建立体外CYP3A4/5酶温孵体系。探究伏立康唑对CYP3A4/5活性的影响及伏立康唑对他克莫司经CYP3A4/5代谢的影响;3.构建体外MDCKII-MDR1细胞转运模型,探究伏立康唑对他克莫司跨膜转运的影响及伏立康唑对P-gp活性的影响;4.结合实验数据和文献数据,构建两药相互作用PBPK模型并预测CYP3A5基因多态性对两药相互作用的影响。结果:1.在一定浓度范围内,随着伏立康唑浓度的增加,他克莫司的药时曲线下面积（AUC）逐渐增加;2.随着伏立康唑浓度的升高,他克莫司的剩余量增高,其抑制他克莫司经CYP3A4和CYP3A5酶代谢的Ki值分别为（58.9±1.2）和（1.4±0.047）μM,且均为竞争性抑制;3.伏立康唑对MDCKII-MDR1细胞摄取转运地高辛无显著影响,而随着他克莫司给药浓度的增加,外排室渗透率逐渐减小,外排率逐渐减小;4.两药相互作用PBPK模型被成功构建,并且,预测结果显示,两药联用时,他克莫司在CYP3A5非表达者中的Cmax和AUC0-∞分别为表达者的1.5倍和1.93倍。结论:伏立康唑与他克莫司的药动学相互作用能显著增加大鼠体内他克莫司的血药浓度。作用机制多与CYP3A4/5酶有关,与P-gp无显著相关性。此外,伏立康唑对CYP3A5的抑制作用强于CYP3A4。模型预测结果提示,两药联用时,CYP3A5表达者的他克莫司剂量应为非表达者的2倍左右。
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