高血压是心力衰竭的常见原因之一,由于高血压本身使心脏后负荷增加、左心室舒张顺应性降低和肺动脉压升高,可导致充血性心力衰竭。所以,降压药物的研究与发展逐渐得到人们的关注。血管紧张素转化酶(ACE)催化血管紧张素Ⅰ生成血管紧张素Ⅱ,后者是强烈的血管收缩剂,从而导致血压上升。血管紧张素转化酶抑制剂(ACEI)可以通过抑制血管紧张素Ⅱ的生物合成而控制高血压。培哚普利片是一能有效降压、耐受性良好的第三代长效血管紧张素转换酶抑制剂,具有高的组织血管紧张素转换酶亲和力、能增强缓激肽水平,有抗缺血、抗动脉粥样硬化的疗效以及对血管保护的特性,临床上用于原发性高血压和充血性心力衰竭。培哚普利片为法国施维雅药厂研制开发。2005年美国FDA和欧洲EMEA批准了其稳定冠心病的适应证,我国已批准其进口。现国内临床所用的片剂多为该公司分装的制剂。本课题主要采用现代仪器分析方法,在已颁布的培哚普利片制剂处方工艺及质量标准的研究基础上,对其有关物质进行了系统的研究,制定出完善的制剂质量标准草案,从而使本品制剂的安全性、有效性和产品的均一性得到保证。首先,本文对培哚普利叔丁胺盐原料药、片剂研究进展进行综合分析,主要是对已公布的质量标准进行了对比总结,为本课题的研究探明方向。之后,通过对照药品的系统拆方研究、辅料相容性试验,并对培哚普利片剂的处方进行了系统筛选,并对其制剂工艺及其参数进行了考察,最终确定了培哚普利片的制剂处方与工艺参数,并通过3批小试、3批中试的试制进行了工艺验证,为本品质量标准的优化和改进提供研究对象。同时,总结分析其制剂和原料药中有可能存在的几种有关物质,分析其研究的必要性,选中最易产生、对制剂影响最大的有关物质进行重点分析研究,根据已颁布的质量标准及试验结果,制定了较为合理的杂质限量标准,然后,对本品的质量标准进行了系统的方法学研究。其中,(1)有关物质检查采用高效液相色谱法,安捷伦HP1260液相系统；色谱柱为Inertsil C8,(250×4.6mm,5μm);流动相为庚烷磺酸钠溶液(0.92g庚烷磺酸钠溶解于1000m1水中,加lml三乙胺,用35%高氯酸溶液调pH值至2.0±0.1)-乙腈,进行梯度洗脱；检测波长为244nm；柱温为30℃；流速为0.55ml/min。经与EP对照品对照比较及破坏试验验证,表明培哚普利片中主要降解杂质为杂质F(培哚普利内酰胺),所建立的色谱条件表明制剂中的杂质均与主成分培哚普利色谱峰分离良好。方法学验证结果表明,本方法专属性良好；耐用性良好,检测限为4ng。18小时内测定溶液中主峰面积RSD为0.19%,小于2%,基本稳定；有关物质进样精密度在三个浓度下RSD分别为0.13%、0.45%、0.13%,小于1.5%,精密度良好。供试品溶液色谱图中的杂质峰与对照溶液色谱图中主峰面积相比,扣除相对主峰保留时间0.45倍之前的空白辅料峰,杂质B、F不得过1.0%,其他任一单个杂质不得过0.5%,总杂质不得过1.5%。结果表明,符合规定。(2)异构体检查高效液相色谱法,安捷伦HP1100液相系统；色谱柱为InertsilC18,(250×4.6mm,5u m)；流动相为0.145%庚烷磺酸钠溶液(用35%高氯酸溶液调pH值至2.00±0.02)-乙腈-正戊醇(752：245：3),平衡时间4小时以上,进行等度洗脱：检测波长为244nm；柱温：25℃；流速为0.8ml/min(调整流速使培哚普利叔丁胺盐峰的保留时间约为100分钟)。经中间体对照和破坏试验验证,本品与有关物质中间体及降解杂质可很好地分离。测定结果表明,本方法专属性良好；耐用性良好,检测限为100ng,定量限为300ng。15小时内测定供试品溶液及自身对照溶液的主峰面积RSD分别为0.63%、1.06%,均小于1.5%,表明供试品溶液与对照溶液稳定性与精密度良好。(3)根据影响因素实验和破坏性实验,我们认为培哚普利片对温度、氧化较为敏感,对酸和碱稍显稳定,对光照比较稳定。提示样品包装时需密封,防止碱性、酸性物质和空气等接触样品,储存时需注意环境温度不能过高。以免影响制剂质量和检验结果。经过上述一系列试验验证,提出了制剂生产过程中的质量控制方案,同时参照相关技术要求,完善并制定了培哚普利片的质量标准草案,为本品的生产工艺、SOP规程的制定及产品的质量控制提供了可靠的科学依据。