【摘 要】
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化学疗法虽然作为临床最有效的肿瘤治疗策略之一,但仍然面临诸多的临床应用挑战。常用的化疗药物例如阿霉素、喜树碱、紫杉醇、顺铂类药物等都有着共同的缺点即水溶性较低、靶向性较差、毒副作用较大等,导致目前的化疗效果并不尽如人意。为了解决以上瓶颈问题,本论文基于肿瘤微环境高还原型谷胱甘肽这一特点,开发了一系列肿瘤微环境还原响应型纳米药物,用于肿瘤的治疗。由于二硫键具有还原敏感的性质,能够在还原型谷胱甘肽还原
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化学疗法虽然作为临床最有效的肿瘤治疗策略之一,但仍然面临诸多的临床应用挑战。常用的化疗药物例如阿霉素、喜树碱、紫杉醇、顺铂类药物等都有着共同的缺点即水溶性较低、靶向性较差、毒副作用较大等,导致目前的化疗效果并不尽如人意。为了解决以上瓶颈问题,本论文基于肿瘤微环境高还原型谷胱甘肽这一特点,开发了一系列肿瘤微环境还原响应型纳米药物,用于肿瘤的治疗。由于二硫键具有还原敏感的性质,能够在还原型谷胱甘肽还原下快速断裂,从而实现药物释放。因此,在纳米药物载体中引入了谷胱甘肽敏感性二硫键,基于一系列体外和体内实验,对含二硫键纳米前药进行系统性评估,实验结果表明纳米前药具有良好的稳定性、长的血液循环时间、增强的药物水溶性、缓释和控释药物、被动靶向给药以及在肿瘤组织中具有高渗透性和保留特性(EPR效应)等优势,为实现纳米药物抗肿瘤的治疗提供了一个新的载体方法。本论文主要研究内容及研究结果如下:1.基于肿瘤微环境高还原性谷胱甘肽的特点开发了一种新的还原响应型前药纳米凝胶。首先合成获得含S-S键的交联剂,用于实现药物分子的共价交联。10-羟基喜树碱(HCPT)作为一种通过分散DNA拓扑结构的拓扑异构酶I抑制剂,是一种具有广谱抗癌活性的生物碱,在临床上具有广泛的应用前景。而另一种临床常用的化疗药物阿霉素(DOX)其治疗机制是通过插入拓扑异构酶II介导的癌细胞的DNA碱基片段来防止DNA转录和复制,从而抑制肿瘤的生长。基于两种化疗药物有着不同的拓扑异构酶机制,使用交联剂将HCPT和DOX聚合获得纳米前药(HSD NGs),用于增强化疗药物的靶向性并实现可控释放。基于该策略,所得双药前药纳米凝胶在水溶液中可形成尺寸均一的球形纳米颗粒(<100nm),以此延长药物在血液中的循环时间。以小鼠乳腺癌细胞(4T1)为模型的一系列实验结果表明HSG NGs具有良好的组织渗透性和保留性,并能够在还原型谷胱甘肽环境高效释放。细胞实验表明,HSG NGs可以高效递送两种化疗药物相比于单一药物具有更高的DNA损伤能力,从而促使细胞凋亡,体内实验显示HSD NGs表现出优异的抗肿瘤效果。该实验所研究的还原响应性纳米凝胶可以实现高载药率和高释放率从而增强抗肿瘤治疗效果,为传统化疗方法提供新思路。2.进一步,我们构建了一种二硫键共轭的小分子前药分子,喜树碱作为一种广谱抗癌活性的生物碱,其抗癌活性主要通过CPT的内酯环能够与DNA拓扑异构酶结合并对DNA的拓扑结构进行了异化,拓扑异构酶I是一种与细胞分裂密切相关的一种酶,喜树碱可以阻止拓扑异构酶I的合成,肿瘤细胞因此被诱导凋亡。光动力治疗作为现在热门的肿瘤治疗方法之一,其主要通过激光照射后产生的活性氧对肿瘤细胞造成不可逆转的强氧化损伤以此诱导凋亡。本实验通过S-S键共轭化疗药物CPT和第二代光敏剂药物ALA合成了小分子前药(CPT-SS-ALA),得益于其两亲结构,小分子前药在水中可以实现自组装形成纳米胶束。为了对比二硫键的作用,我们同时引入了无刺激响应的双碳键共轭的小分子前药进行对比。一系列体外和体内实验结果表明,含S-S键的小分子前药纳米胶束相比含C-C键小分子前药纳米胶束在细胞实验中展示出高的药物释放能力,在体内实验表现出了更好的抗肿瘤效果。同时,化疗药物与光敏剂协同治疗展现出对溶酶体、线粒体以及DNA的破坏能力以此促使细胞凋亡。本实验所设计的CPT-SS-ALA小分子前药纳米胶束具有良好的生物相容性、可控释放和协同增强的抗肿瘤能力,为纳米药物的协同治疗能力提供了一种新的策略。
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