第一部分三维非刚性配准提高肝脏动态增强磁共振测量可重复性的初步研究目的探讨三维非刚性配准在提高肝脏动态增强磁共振（dynamic contrast-enhanced magnetic resonance,DCE-MRI）应用中的可重复性研究。方法前瞻性分析南通大学附属南通第三医院18例行DCE-MRI检查的肝硬化背景肝细胞癌（hepatocellular carcinoma,HCC）患者的资料。使用Omni Kinetics软件对获得的图像进行三维非刚性配准,采用双输入双室Extended Tofts（dual-input two-compartment extended Tofts,DITET）模型对配准前、后的图像进行计算,获得渗透参数Ktrans、kep、Ve图像。由两位观测者采用盲法测量配准前、后同层面病灶、肝脏及竖脊肌的Ktrans、kep、Ve值,用于组间可重复性分析。其中一位观测者一周后采用同样方法重复测量,用于组内可重复性分析。使用Diffimg 2.0软件选择配准前病灶最大层面的相邻两期的图像及配准后病灶最大层面的相邻两期的图像,比较像素点的差异。采用相对差值百分比（relative percent difference,RPD）比较组间（两位观测者之间）及组内（一位观测者间隔一周测量两次）分析灌注参数分布的离散性,使用Bland-Altman Plot对组间和组内测量值的可重复性进行分析。使用一致性相关系数（concordance correlation coefficient,CCC）评价组间和组内测量值的一致性。结果1.三维非刚性配准前、后图像差异对比18例患者三维非刚性配准后同层不同期两幅图像有差异像素均值为（32761±13575）小于配准前（43202±20884）,差异有统计学意义（t=2.637,p＜0.05）。2.组间病灶、肝脏、竖脊肌Ktrans、kep、Ve的RPD结果组间RPD示,配准后的Ktrans、kep、Ve在肝脏、病灶、竖脊肌三个ROI计算的9组数据中,四分位间距均变小,数据离散度变小。肝脏Ktrans配准前后均没有离群值和极值。三维非刚性配准后,肝脏kep、病灶Ktrans、Ve及竖脊肌Ve四分位间距变小,并且离群值和（或）极值均消失。竖脊肌Ktrans、kep三维非刚性配准后四分位间距变小,离群值和（或）极值减少。病灶Ktrans四分位间距明显变小。组间肝脏、病灶、竖脊肌的Ktrans、kep、Ve共9组数据,非刚性配准后,组间RPD四分位间距均变小。3.组内病灶、肝脏、竖脊肌Ktrans、kep、Ve的RPD结果组内RPD示,配准后组内竖脊肌Ktrans和kep的四分位间距增大,组内竖脊肌Ktrans两个离群值（150,156）消失,组内竖脊肌kep四个极值（188,186,181,197）消失,余参数值RPD四分位间距均变小,数据分布比较集中,且肝脏kep、竖脊肌Ktrans、Ve离群值及极值减少或消失。肝脏Ktrans、病灶Ktrans及Ve配准前后均没有离群值及极值。组内肝脏、病灶的Ktrans、kep、Ve共6组RPD数据,配准后四分位间距均变小,数据离散度变小,分布更为集中。竖脊肌的组内RPD显示,配准后Ktrans和kep的四分位间距稍增大,离群值及极值消失。4.病灶、肝脏、竖脊肌组间Ktrans、kep、Ve可重复性分析组间病灶、肝脏、竖脊肌Ktrans、kep、Ve配准后可重复性均提高,配准前后p值均大于0.05,两位医生测量的参数值没有统计学差异。配准前组间的肝脏及病灶kep、病灶Ktrans 11.1%（2/18）的值位于一致性界限外,配准后0.56%（1/18）位于一致性界限外,可重复性提高。组间kep、病灶Ve及肝脏Ve配准前均为0.56%（1/18）位于一致性界限外,配准后均位于一致性界限内,可重复性有提高。组间肝脏的Ktrans、竖脊肌Ktrns配准前后均为0.56%（1/18）位于一致性界限外,配准后肝脏的Ktrans均值差相同（-0.010）,竖脊肌Ktrans配准前后均值差分别为0.006和0.003。竖脊肌Ve配准前后所有值均位于一致性界限内,配准前后均值差分别为-0.03和0.03,配准前后一致性界限分别为（-0.27,0.22）和（-0.14,0.20）,配准后一致性界限变小,可重复性提高。5.组内病灶、肝脏、竖脊肌Ktrans、kep、Ve可重复性分析组内病灶、肝脏、竖脊肌Ktrans、kep、Ve配准后可重复性均提高,配准前后p值均大于0.05,一位医生两次测量的参数值没有统计学差异。配准前组内肝脏及病灶kep 11.1%（2/18）的值位于一致性界限外,配准后0.56%（1/18）位于一致性界限外,可重复性提高。病灶、肝脏、竖脊肌测得Ktrans及竖脊肌kep配准前后均为0.56%（1/18）位于一致性界限外,配准前均值差分别为0.100、0.147、0.005、0.061,配准后均值差分别为-0.033、0.094、0.000、0.019,配准后均值差均变小。病灶Ve及肝脏Ve配准前为0.56%（1/18）位于一致性界限外,配准后均位于一致性界限内,可重复性有提高。竖脊肌Ve配准前后均位于一致性界限内,配准前后均值差分别为-0.006、0.000,配准后均值差变小,可重复性提高。6.组间和组内病灶、肝脏及竖脊肌Ktrans,kep,Ve的一致性分析三维非刚性配准后,组间和组内病灶、肝脏及竖脊肌Ktrans,kep,Ve的CCC系数,均大于0.8,较配准前有提高。组间Ktrans,kep,Ve的分别计算所得最高值CCC均为竖脊肌,分别为0.950、0.927、0.898。对于组内的CCC分析,我们得到了类似的结果。组间病灶kep、组内肝脏及病灶Ktrans、肝脏kep、病灶Ve一致性系数均小于0.75,分别为 0.748、0.691、0.729、0.749、0.600,配准后分别为 0.875、0.797、0.810、0.824、0.864,可重复性均有提高。结论三维非刚性配准可提高病灶、肝脏及竖脊肌Ktrans,kep,Ve的可重复性。第二部分肝细胞癌单、双输入模型的对比及与微血管密度的相关性研究——基于影像组学特征的自身对照研究目的比较研究肝细胞癌（hepatocellular carcinoma,HCC）动态增强磁共振（dynamic enhanced magnetic resonance,DCE-MRI）单输入双室 Extended Tofts（single-input two-compartment extended Tofts,SITET）模型及双输入双室 Extended Tofts（dual-input two-compartment extended Tofts,DITET）模型定量参数图像的影像组学特征差异及分别与微血管密度（microvascular density,MVD）的相关性,确定HCC DCE-MRI的最优计算模型。方法回顾性分析2015-7-7日至2017-8-16日入组的30个病例（31个病灶）DCE-MRI图像,其中24位男性,6位女性,年龄42-76岁。基于SITET模型及DITET模型获取渗透量化参数（Ktrans、kep、Ve、Vp）及灌注参数（BF、BV）图像的376个影像组学特征（直方图42个特征,纹理特征334个）。同一患者,SITET模型和DITET模型使用相同的腹主动脉时间-密度曲线（time-density curve,TDC）,DITET模型需要另外计算门静脉的TDC。同时,两种模型使用相同的ROI计算HCC定量参数。首先采用配对样本t检验比较SITET模型和DITET模型影像组学对应定量参数之间的统计学差异,然后计算SITET和DITET模型定量参数的影像组学特征分别与CD31-MVD和CD34-MVD的pearson相关系数,最后基于最小绝对值收缩和选择算子（least absolute shrinkage and selection operator,LASSO）回归分析,筛选对 MVD 最有评估能力的定量参数,并用受试者工作特征曲线（receiver operating characteristic curve,ROC）分析定量参数的诊断效能,并且记录敏感度、特异度、阳性预测值（positive predictive value,PPV）、阴性预测值（negative predictive value,NPV）。结果1.基本资料本次研究共纳入30个病例,均有慢性乙肝肝硬化病史,其中24位男性,6位女性,年龄42-76岁。共31个病灶,大小21-150mm。31个HCC病理分级如下,5个病灶Ⅱ级,1个病灶Ⅱ-Ⅲ级,25个病灶Ⅲ级,没有Ⅳ级病灶。2.比较SITET模型和DITET模型分别获取定量参数的差异比较SITET模型和DITET模型分别获取定量参数Ktrans、kep、Ve、Vp、BF、BV直方图特征有统计学意义的影像组学特征,分别为34/42,37/42,35/42,9/42,36/42,32/42。比较SITET模型和DITET模型分别获取定量参数Ktrans、kep、Ve、Vp、BF、BV 纹理特征有统计学意义分别为 209/334,53/334,175/334,93/334,93/334,28/334。3.SITET模型定量参数的影像组学特征与CD31-MVD相关性分析。SITET模型定量参数直方图特征与CD31-MVD相关性均没有统计学意义。纹理特征中,仅3/334,Vp特征与CD31-MVD相关性有统计学意义。4.SITET模型定量参数的影像组学特征与CD34-MVD相关性分析SITET模型定量参数直方图特征与CD34-MVD相关性没有统计学意义。纹理特征中,仅2/334 BV特征与CD34-MVD有统计学意义。5.DITET模型定量参数的影像组学特征与CD31-MVD的相关性分析DITET模型定量参数Ktrans直方图特征与CD3 1-MVD相关性没有统计学意义。kep、Ve,、Vp、BF,、BV直方图特征与CD31-MVD相关性有统计学意义分别为24/42、5/42、22/42、2/42、14/42。Ktrans、kep、Ve、Vp、BF、BV 纹理特征与 CD31-MVD相关性有统计学意义分别为 24/334、35/334、20/334、28/334、56/334、33/334。6.DITET模型定量参数的影像组学特征与CD34-MVD的相关性分析DITET模型定量参数影像组学特征与CD34-MVD相关性较多。Ktrans、kep、Ve、Vp、BF、BV直方图特征与CD34-MVD相关性有统计学意义分别为10/42、23/334、15/42、28/42、5/42、12/42。Ktrans、kep、Ve、Vp、BF、BV 纹理特征与 CD34-MVD相关性有统计学意义分别为 32/334、21/334、28/334、32/334、34/334、35/334。7.基于DITET模型的Ktrans与Ve影像组学特征构建模型对CD34-MVD的诊断价值对SITET模型和DITET模型渗透参数影像组学特征构建的MVD高低密度诊断模型,只有DITET模型中Ktrans与Ve影像组学特征构建成功。两个模型诊断准确度分别为0.80和0.88,敏感度分别为0.833和0.917,特异性分别为0.769和0.864,PPV分别为0.769和0.864,NPV分别为0.833和0.917,对于诊断MVD高低有一定的价值。ROC曲线下面积分别为0.83和0.94,进一步验证了 Ktrans与Ve对于鉴别MVD高低有重要意义。两个模型交叉验证结果分别为0.74,0.89,模型比较稳定和可靠。结论与SITET模型相比,DITET模型更加符合HCC的微循环状态,适合HCC的临床研究。第三部分肝脏动态增强磁共振定量参数联合T1WI增强门脉期图像对肝细胞癌微血管侵犯的诊断及预测价值——基于影像组学特征的研究目的研究肝细胞癌（hepatocellular carcinoma,HCC）动态增强磁共振（dynamic contrast-enhanced magnetic resonance,DCE-MRI）单输入双室 Extended Tofts（single-input two-compartment extended Tofts,SITET）模型及双输入双室 Extended Tofts（dual-input two-compartment extended Tofts,DITET）模型的定量参数图像分别联合T1WI动态增强门脉期图像（portal phase image,PPI）的影像组学特征对HCC微血管侵犯（microvascularinvasion,MVI）的诊断价值及预测能力,并对两者进行比较。方法回顾性分析2015-7-7日至2020-10-1日入组的98个病例（98个病灶）DCE-MRI图像,其中68位男性,30位女性,年龄40-76岁。所有患者均获得手术病理标本,具有10年工作经验的病理科医师诊断是否存在MVI,并作记录。入组患者均在两周之内分别进行DCE-MRI和常规三期增强MRI扫描。采用影像组学方法提取T1WI增强PPI HCC最大层面图像、SITET模型及DITET模型分别获取渗透参数（Ktrans、kep、Ve、Vp）及灌注参数（BF、BV、MTT）图像的影像组学特征,每幅图像计算1130个影像组学特征（总共16950个影像组学特征）。采用Mann-Whitney U检验计算SITET模型与DITET模型分别获得定量参数图像影像组学特征是否存在统计学差异。将患者分为MVI阳性与MVI阴性组。采用Mann-Whitney U检验筛选出SITET模型联合PPI在MVI阳性和MVI阴性两组中有差异的影像组学特征。采用单因素logistic回归分析对这些影像组学特征,进一步筛选出鉴别MVI有统计学意义的指标,p＜0.05有统计学意义。采用最小冗余最大相关性（minimum Redundancy Maximum Relevance,mRMR）方法选择影像组学特征子集,保留10个最小冗余度最大相关性的特征。采用随机森林（Radom Forest,RF）建立决策树,计算单个影像组学特征对鉴别HCC是否存在MVI的曲线下面积（aera under curve,AUC）,计算10个影像组学特征构建的组学标签对MVI的预测效能,最后进行10次留组交叉验证（leave group out cross-Validation,LGOCV）。同样对DITET模型联合PPI的影像组学模型也进行相同计算过程,得到10个影像组学特征构建的组学标签,最后进行10次LGOCV。比较交叉验证的结果,对比两组（SITET模型联合PPI组与DITET模型联合PPI组）的影像组学特征对诊断及预测HCCMVI的稳定性及可靠性。结果1.基本资料经病理确诊的98个HCC病灶,其中6例图像因质量伪影大排除在外,最终入组92例,MVI阴性组51例,MVI阳性组41例（其中M1 30例,M2 11例）。2.比较SITET模型和DITET模型定量参数影像组学特征之间统计学差异SITET模型和DITET模型定量参数Ktrans、kep、Ve、Vp、BF、BV、MTT有统计学差异的影像组学特征分别为 965/1130、1024/1130、924/1130、1037/1130、1006/1130、942/1130、800/1130,两者有统计学差异的影像组学特征较多。3.影像组学特征的筛选将患者分为MVI阳性和阴性组。比较SITET模型计算定量参数（Ktrans、kep、Ve、Vp、BF、BV、MTT）影像组学特征和PPI影像组学特征在两组间的的统计学差异（p＜0.05）,有统计学差异的影像组学特征分别为434/1130、257/1130、197/1130、116/1130、284/1130、299/1130、218/1130、356/1130,总共筛选出 2161 个影像组学特征。进一步采用单因素Logistic回归分析2161个影像组学特征在两组之间的差异,总共筛选出1296个影像组学特征。采用mRMR方法,最终保留10个影像组学特征,分 别 是 KtranswaveletLHLfirstorderMedian,BVwaveletLHHglcmIdn,Velogsigma50mm3DglrlmShortRunLowGrayLevelEmphasis,MTTlogsigma20mm3DglcmImc2,VewaveletHLHfirstorderMean,PPIwave letLLLgldmLargeDependenceLowGrayLevelEmphasis,Ktranslogsigma4 0 mm 3DfirstorderSkewness,kepwaveletHLLglszmZoneVaria nce,BVwaveletHHLglcmInverse Variance,MTTlogsigma50mm3DglszmLargeAreaEmphasis。对于DITET 模型,我们采用了同样的方法,最终筛选出1305个对鉴别MVI有统计学意义的影像组学特征。采用 mRMR 方法,最终保留 10 个影像组学特征,分别是BFwaveletLHLfirstorderMean,BFwaveletHHHfirstorderSkewness,BVlogsigma30mm3DgldmDependence Variance,PPIlogsigma20mm3DglcmClusterShade,BFwaveletHHHglszmSmallAreaE mphasis,KtranswaveletHLHglcmClusterShade,BVlogsigma30mm3DglszmSmallAreaEmphasis,MTTwaveletHLHglcmClu sterShade,VpwaveletHHHglszmZone Variance,MTTwaveletHHHglszmLowGrayLevelZoneEmphasis.4.构建MVI诊断组学标签SITET模型参数图像联合PPI 10个影像组学特征AUC条图显示,KtranswaveletLHLfirstorderMedian 对鉴别 HCC 是否存在 MVI 诊断效能最高,AUC为0.802（0.668～0.930）。DITET模型参数图像联合PPI 10个影像组学特征AUC条图,其中BFwaveletLHLfirstorderMean对鉴别HCC是否存在MVI诊断效能最高,AUC 为 0.853（0.731,0.976）。SITET模型参数图像联合PPI及DITET模型参数图像联合构建的影像标签对HCC是否存在MVI进行诊断,AUC均为1（1.0～1.0）。SITET模型联合PPI构建的影像组学标签对MVI诊断精确度、敏感性、特异性、PPV、NPV分别为97.62%、97.92%、97.22%、97.92%,97.22%。DITET模型联合PPI构建的影像组学标签对MVI诊断精确度、敏感性、特异性、PPV、NPV 分别为 96.43%、94.12%、100%、100%、91.67%。SITET模型联合PPI构建的影像组学标签中最重要的影像组学特征分别是KtranswaveletLHLfirstorderMedian。DITET模型中最重要的影像组学特征是MTTwaveletLHHglszmSmallAreaLowGrayLevelEmphasis,其次是KtranswaveletHLHglcmClusterShade。5.验证组学标签对MVI诊断效能计算10次LGOCV验证结果的稳定性及可靠性。SITET模型联合PPI构建的影像组学标签对MVI诊断精确度、敏感性、特异性、PPV、NPV分别为87.27%、96.67%、83.75%、70.50%、98.57%。DITET模型联合PPI构建的影像组学标签对MVI诊断精确度、敏感性、特异性、PPV、NPV 分别为 95.45%、96.67%、95.00%、92.50%、98.89%。DITET模型联合PPI构建的影像组学标签对MVI诊断的稳定性及可靠性更好。结论1.SITET模型和DITET模型分别获得的定量参数图像影像组学特征之间差异有统计学意义2.联合T1WI增强PPI,SITET模型和DITET模型分别获得定量参数的影像组学特征均可以诊断及预测HCC是否存在MVI,但是DITET模型的灌注及渗透参数的影像组学特征结果更为可靠。