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据中国肿瘤登记资料的显示,自1988年到2002年的15年间,膀胱癌的发病率呈逐年上升趋势,占男性泌尿生殖系统肿瘤第一位,其中,绝大多数来自上皮组织,以移行细胞癌(Transitional cell carcinoma, TCC)为主,约占所有膀胱癌的90%以上。然而,至今为止,有关膀胱癌的发病原因和发病机制尚未完全清楚。人乳头状瘤病毒(human papillomavirus, HPV)目前已经被证实,是导致子宫颈癌的主要病因,该发现使子宫颈癌成为目前唯一病因明确、可以预防、早期发现并可以治愈的人类癌症。鉴于膀胱与子宫颈具有的相似之处,如粘膜部分由上皮细胞构成,同样为人体半暴露器官,有逆行感染的传播途径和可能性等,因此有学者提出HPV感染,尤其高危型HPV,可能也参与了膀胱癌的发生。目的本研究拟探讨高危型HPV感染与男性膀胱癌发病危险性之间的相关性,分析其与肿瘤病理分级、临床分期之间的关系。同时,由于HPV与膀胱癌发病危险性之间的研究,目前国内外研究尚属少见,而且,由于已发表的各项研究在样本量、检测手段、检测的病毒类型等方面的不同,其研究结果仍存在不一致甚至矛盾之处,因此,本研究拟在以往各家研究的基础上,对HPV感染与膀胱癌发病危险性之间的相关性进行系统的meta分析,以更大的样本量和更有代表性的研究结果,更科学、更确切地阐述HPV感染与膀胱癌发病之间的相关性。本研究的结果,将为阐明膀胱癌的病因以及临床方面的早诊早治提供科学的基础数据。方法首先,本研究设计了以医院为基础的病例对照研究。收集56例男性膀胱移行细胞癌标本作为病例组,按年龄进行成组匹配,收集21例正常男性膀胱组织标本作为对照组。采用第二代杂交捕获技术,检测13种高危型HPV在病例组和对照组中的感染率。病例组和对照组之间HPV感染率的差异,以及病例组中不同病理分期和临床分级之间HPV感染率的差异,均使用x2检验,当P<0.05时认为差异有统计学意义。同时,在Medline中,分别以"human","Pappilomavirus","bladder cancer"为主题词查询1989年1月~2010年2月间的相关文献及其引文。在各家研究的基础上,对HPV感染和膀胱癌发病危险性之间的相关关系进行meta分析。符合以下条件的文件被纳入:(1)研究类型为病例对照研究; (2)研究人群来源限于膀胱癌患者及其对照。无论病例还是对照,均有明确的组织病理学诊断;(3)如果同一研究人群或研究数据在不同刊物上发表,样本量最大的文献将被纳入。使用x2检验基础上的Q检验对文献的异质性进行检验,当P<0.05时选择DerSimonian-Laird基础上的随机效应模型;当P>0.05时选择Mantel–Haenszel基础上的固定效应模型。发表偏倚使用Egger’s检验及Begg’s漏斗图进行检验,当P<0.05时,为差异有统计学意义。所有的统计学检验均使用STATA11.0统计分析软件。结果56例男性膀胱移行细胞癌组织中HPV的检出率为62.5%(35/56),而21例正常男性膀胱组织中HPV的检出率为4.8% (1/21),两组比较,x2=20.45,P <0.001。HPV在高分化的男性膀胱移行癌中检出率高于低分化的肿瘤(x2 =9.91,P=0.007)。同时,在临床分期较早的肿瘤中,HPV检出率高于晚期肿瘤(x2=4.43,P=0.035)。在随后的meta分析中,经检索共有19篇文献符合标准,最终纳入到分析中。其中16篇文献是基于HPV DNA检测的,而4篇文献是基于抗原抗体检测的。在16篇基于HPV DNA检测分析HPV感染与膀胱癌发病危险性的文献中,有13篇文献是以PCR检测技术为实验方法检测HPV感染。在16篇基于HPV DNA检测的文献中,经异质性检验,Q=23.48,P=0.075,使用Mantel–Haenszel法对OR值进行汇总后,膀胱癌感染HPV的合并优势比为5.64(95%CI=3.52-9.04),Egger’s检验t=-1.12, P=0.280,发表偏倚无统计学显著性差异。在13篇基于PCR方法检测基础上的文献中,经异质性检验,Q=14.13,P=0.292。使用Mantel–Haenszel法对OR值进行汇总后,膀胱癌感染HPV的合并优势比为7.38(95%CI=4.41-12.33),Egger’s检验t=-0.24,P=0.814,发表偏倚无统计学显著性差异。在3篇基于非PCR方法检测基础上的文献中,经异质性检验, Q=3.72 , P=0.155 ,使用Mantel–Haenszel法对OR值进行汇总后,膀胱癌感染HPV的合并优势比为0.7(095%CI=0.19-2.62),未见HPV感染能增加膀胱癌发病的危险性,Egger’s检验t=0.58,P=0.666,发表偏倚无统计学显著性差异。在4篇基于抗原抗体检测基础上的文献中,经异质性检验,Q=0.82,P=0.844,使用Mantel–Haenszel法对OR值进行汇总后,膀胱癌感染HPV的合并优势比为5.89(95%CI=3.35-10.35),Egger’s检验t=2.28,P=0.150,发表偏倚无统计学显著性差异。结论高危型HPV感染可能是男性膀胱移行细胞癌发病的危险因素之一,其在膀胱癌形成的早期阶段所起的作用可能更大。同时,经科学系统的meta分析后,再次证实HPV感染可能是膀胱癌发病的重要危险因素之一。因而,早期发现膀胱组织中HPV感染,有可能作为膀胱癌高危人群筛选及早诊早治的有效生物学指标之一。