目的小檗碱是由黄连、黄柏等植物中提取出的生物碱,可以改善糖脂代谢紊乱。传统观点认为小檗碱通过激活腺苷活化蛋白激酶(AMP-activated Protein Kinase,AMPK)降糖调脂。然而我们前期的研究发现线粒体复合物Ⅰ才是小檗碱刺激糖酵解、促进葡萄糖消耗的真正靶点,而不依赖于AMPK通路,但小檗碱降脂与线粒体复合物Ⅰ间的关系尚不明确。本研究旨在进一步探讨小檗碱是否是通过抑制线粒体电子传递链复合物Ⅰ来调控脂质代谢紊乱。方法6周龄C57BL/6J雄性小鼠随机分为四组,分别为低脂对照组、高脂组、高脂+小檗碱组、高脂+鱼藤酮组,将药物掺在饲料中饲喂小鼠。定期监测小鼠体重、随机血糖;采用小鼠代谢笼了解小鼠基础代谢情况;提取小鼠肝脏线粒体,检测其耗氧率及柠檬酸合酶活性;透射电镜观察肝脏线粒体大小、形态和数目变化;Western blot分别检测肝脏脂代谢各通路相关基因的蛋白表达情况;酶化学法检测脂肪酸氧化关键酶的活性。油酸诱导小鼠原代肝细胞脂肪变,给予小檗碱和鱼藤酮处理。检测甘油三酯含量及上清液中游离脂肪酸含量;Western blot检测AMPK及其下游乙酰辅酶A羧化酶(ACC)的磷酸化水平;裂解肝细胞用试剂盒检测细胞内ATP含量。结果1.小檗碱和鱼藤酮可以降低高脂小鼠体重,改善胰岛素抵抗,也可使小鼠原代肝细胞脂质沉积减少。2.小檗碱和鱼藤酮可显著降低线粒体氧耗率,抑制复合物Ⅰ功能;使柠檬酸合酶活性和mtDNA含量下降,促进肝脏线粒体融合,ATP合成减少。3.小檗碱组和鱼藤酮组脂肪酸摄取、脂质合成以及脂肪酸氧化相应基因的蛋白表达均下降,脂肪酸氧化中肉碱脂酰转移酶及β-酮硫解酶活性也下降,经小檗碱及鱼藤酮处理后的小鼠原代肝细胞对脂肪酸的消耗减少。结论小檗碱通过抑制线粒体电子传递链复合物Ⅰ改善脂代谢。