论文部分内容阅读
结核病自十九世纪八十年代被发现以来,严重影响了人们的生存和生活质量。近年来,随着药物使用而产生的耐药性结核分枝杆菌和超级耐药性结核分枝杆菌的出现,使得现有的抗结核药物治疗效果遭遇了严重挑战。目前,对于抗耐药性结核病药物的研发重点之一是获得新的药物靶点以及针对于该靶点的特异性先导化合物。在本研究中,我们以异柠檬酸裂解酶(Isocitrate Lyase,ICL)、胸苷酸激酶(Thymidylate kinase,TMK)和泛酸合成酶(Pantothenate Synthetase,PS)为靶标,通过基于结构的虚拟筛选和分子动力学模拟,以期发现异柠檬酸裂解酶ICL、胸苷酸激酶TMK和泛酸合成酶PS的抑制剂,获得有发展潜力的可用于耐药性结核病治疗的先导化合物。在第一部分工作中,我们通过基于靶标结构的虚拟筛选,以分子对接为主要手段,评价了Maybrige数据库中53399个化合物与异柠檬酸裂解酶ICL、胸苷酸激酶TMK和泛酸合成酶PS的结合能力。对于每一个靶点,保留打分最高的10个候选化合物,讨论了化合物与靶标的结合模式。在第二部分工作中,我们分别选择了在异柠檬酸裂解酶ICL、胸苷酸激酶TMK和泛酸合成酶PS虚拟筛选结果中综合打分最优的3个候选化合物(Marbrige ID:Compound19257、Compound11701、Compound22558)进行了分子动力学模拟和结合自由能计算,从能量和结构的角度分别阐明上述化合物与靶标的相互作用模式及其机理。结果表明,Compound19257、Compound11701、Compound22558与靶标的氢键作用、π-π共轭、π-δ共轭均有利于与靶标的稳定结合。综上所述,本研究的结果对于以异柠檬酸裂解酶ICL、胸苷酸激酶TMK和泛酸合成酶PS为靶点的抗耐药性结核药物的设计和开发具有一定的理论价值。