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非酒精性脂肪性肝病（Non-alcoholic fatty liver disease NAFLD）的特征为过多的脂肪以甘油三酯的形式沉积在肝脏。肥胖通常被定义为不正常的和/或过多的脂肪蓄积。随着社会饮食方式和体力活动模式的改变,NAFLD与肥胖发生率逐渐升高。NAFLD为基因与环境交互作用而形成的疾病。不同地域不同种族NAFLD发病率存在显著不同,而同一地域不同种族间发病率亦显著不同,提示NAFLD发病可能与基因遗传因素相关。目前通过大队列全基因组关联分析研究确定patatin-like phospholipase domain–containing 3（PNPLA3）及transmembrane 6superfamily member 2（TM6SF2）基因多态性与非酒精性脂肪性肝炎（Non-alcoholic steatohepatitis NASH）发生相关并与肝脏损伤程度相关。但NAFLD及NASH的发病是多基因位点共同作用的,目前发现的基因多态性位点尚不能解释NAFLD的发病进展机制,需要研究更多有意义的基因多态性位点以进一步阐明NAFLD的发病机制,并筛选有意义的药物靶点。Klotho beta（KLB）基因位于Chr4p14,编码人Klotho beta（KLB）蛋白。KLB是一种单链跨膜蛋白,KLB通过介导成纤维细胞生长因子（Fibroblast growth factor FGF）21、FGF19与成纤维细胞生长因子受体（Fibroblast growth factor receptor FGFR）的结合,在调节糖、脂能量代谢及肝脏内物质代谢中发挥关键作用。故FGF21-KLB-FGFR信号系统可能参与了NAFLD的发生和进展。也有研究发现,FGF21基因多态性与营养素摄取相关,KLB基因多态性与冠状动脉粥样硬化性心脏病及酒精摄取相关。因此我们推测FGF21、KLB、FGFR单核苷酸基因多态性（single-nucleotide polymorphisms SNPs）与NAFLD及肥胖相关。第一部分华东地区汉族人群KLB基因多态性与与非酒精性脂肪性肝病及肥胖的关联研究目的1.研究KLB基因多态性与NAFLD及肥胖的相关关系。2.寻找与NAFLD及肥胖相关的SNPs,寻找与药物治疗相关的基因靶点。方法本研究选取徐州医科大学附属医院2018-01至2018-10参加体检人员,排除长期大量饮酒、近期有长期用药及合并乙型肝炎病毒或丙型肝炎病毒感染者。所有受试者根据消化系彩超结果,分为NAFLD组和非NAFLD对照组;根据BMI结果,分为BMI≥25kg/m2为肥胖组和BMI<25kg/m2为非肥胖对照组;进一步精细分组,分为肥胖NAFLD组,肥胖非NAFLD组,非肥胖NAFLD组和非肥胖非NAFLD组。所有受试者均空腹测量身高、体重,计算BMI,进行生化学检查;同时留取全血标本分离基因组DNA,引物设计扩增,应用飞行时间质谱方法检测产物并分析SNPs;应用Plink 1.9软件进行关联分析,基因型与表型关联分析应用协变量校正模型分析,基因型与数量性状相关分析应用多重线性回归相关分析。结果1.KLB的SNP rs7670903次要等位基因A在肥胖组中分布频率显著高于非肥胖对照组（P=0.003）并且与BMI存在显著相关关系（P=0.0005）。2.KLB的SNPs rs7674434次要等位基因G与rs12152703的次要等位基因T,在肥胖NAFLD组分布频率均高于肥胖非NAFLD组,显性模式下为P=0.004及P=0.006,加性模式下为P=0.005及P=0.007。3.在NAFLD人群中,仍是rs7674434次要等位基因G及rs12152703次要等位基因T与ALT存在显著的正相关关系（P=0.005、P=0.008）。4.KLB SNPs rs7674434和rs1215270完全连锁不平衡,两SNP位点完全关联。结论1.在华东地区中国人群中,KLB的SNP rs7670903与肥胖强相关,rs7670903的G等位基因为肥胖的风险基因。2.在肥胖人群中,KLB的SNPs rs7674434和rs12152703与NAFLD强相关,rs7674434 G等位基因和rs12152703 T等位基因为NAFLD的风险基因。3.同时,KLB的SNPs rs7674434和rs1215270与NAFLD患者的肝脏炎症相关。4.KLB的SNPs rs7674434和rs1215270完全连锁不平衡,为KLB的单倍型标签SNPs。5.KLB基因多态性参与NAFLD发病,可能成为NAFLD治疗的基因靶点。第二部分华东地区汉族人群FGF21及FGFR基因多态性与与非酒精性脂肪性肝病及肥胖的关联研究目的1.研究FGF21、FGFR1及FGFR2基因多态性与NAFLD及肥胖的相关关系。2.寻找与NAFLD及肥胖相关的SNPs,寻找与药物治疗相关的基因靶点。方法根据入选及排除标准选取体检中心参检人员为受试者,根据消化系彩超结果及BMI进行分组;所有受试者计算BMI,进行生化学检查;所有受试者留取血清,ELISA方法检测血清FGF21;同时留取全血标本分离基因组DNA,引物设计扩增,应用飞行时间质谱方法检测产物并分析SNPs;进行关联分析。结果1.在NAFLD组患者中,FGF21的SNP位点rs838136次要等位基因C分布频率在肥胖NAFLD组显著低于非肥胖NAFLD组（P=0.007）。2.在肥胖人群中,rs838136的C等位基因在肥胖NAFLD组分布频率显著低于肥胖非NAFLD组（P=0.045）。3.FGF21的SNP位点rs499765次要等位基因G与血清FGF21水平的显著正相关（P=0.049）。结论1.FGF21基因多态性与NAFLD患者肥胖相关,SNP rs838136 C等位基因可能为NAFLD患者肥胖风险的保护性基因。2.FGF21的SNP rs499765与血清FGF21水平相关。3.在存在引起肥胖的环境风险因素的人群中,FGF21、KLB基因多态性与NAFLD的发生相关,提示其后关于FGF21、KLB基因多态性的研究可能需要进行人群分层研究。