喜树碱(Camptothecin,CPT)是一种具有抗癌活性的生物碱,对肝癌、大肠癌、肺癌和白血病等多种肿瘤有抑制作用,但因其水溶性差、结构不稳定、毒副作用大,很难在临床应用。聚磷酸酯具有良好的生物相容性、生物可降解性,侧链可被修饰键合其他基团或分子链,在生物医药领域具有十分重要的意义。葡聚糖是天然多糖的一种,具有良好的生物相容性和水溶性、生物可降解、且来源广泛,在药物控释载体中有广泛的应用。为了改善喜树碱的水溶性、增加药物稳定性、降低毒副作用及提高生物利用度,本论文设计合成了一种含二硫键和叠氮基的喜树碱衍生物,然后将喜树碱衍生物通过点击化学反应,分别键合到侧基含炔基的聚磷酸酯和葡聚糖的侧链上。对所得到的聚合物前药进行化学结构和生物应用方面的研究。本论文的工作主要分为以下两个部分:一、还原敏感性聚磷酸酯键合喜树碱高分子前药(PBYP-g-ss-CPT)-b-PEEP的合成、表征及性能研究还原敏感喜树碱(CPT)前药的设计中使用二硫碳酸酯键将喜树碱连接到聚磷酸酯(PBYP-b-PEEP)骨架上,使得前药在细胞内还原条件下胶束结构被破坏,快速释放CPT原药。该聚合物前药(PBYP-g-ss-CPT)-b-PEEP主要通过开环聚合和一价铜催化的叠氮-炔基环加成作用(CuAAC)的点击化学反应制得。高分子前药的化学结构通过核磁共振波谱(1H NMR、13C NMR、31P NMR)、高效液相色谱(HPLC)、红外光谱(FT-IR)进行表征,分子量及分子量分布通过凝胶渗透色谱(GPC)表征。利用荧光探针法、动态光散射(DLS)及透射电子显微镜(TEM)对高分子前药的自组装行为进行研究。结果表明,聚合物前药(PBYP-g-ss-CPT)-b-PEEP在水溶液中能够自组装形成分散均匀的球形胶束,且胶束粒径在160 nm以下。DLS结果表明,聚合物胶束在中性条件下相对稳定存在,而在还原条件下胶束会破坏。体外药物释放的结果表明,纳米胶束的CPT释放是以GSH介导的方式。MTT实验结果显示,聚磷酸酯骨架具有良好的生物相容性低毒性,而喜树碱前药有抑制人类肝癌细胞(HepG2)增殖的能力。此外,活细胞工作站监测体外内吞结果表明,聚合物前药胶束(PBYP-g-ss-CPT)-b-PEEP能够成功被内化进入HepG2细胞,释放出药物。二、还原敏感性葡聚糖键合喜树碱高分子前药Dex-g-ss-CPT的合成、表征及性能研究为了提高喜树碱的水溶性,增加药物的稳定性,将含二硫键和叠氮基的喜树碱衍生物通过点击化学反应键合到炔基修饰的葡聚糖(Dex)侧链上,制备还原敏感性葡聚糖键合喜树碱高分子前药Dex-g-ss-CPT。高分子前药的化学结构通过核磁共振波谱(1H NMR)、高效液相色谱(HPLC)、红外光谱(FT-IR)进行表征。利用荧光探针法、动态光散射(DLS)及透射电子显微镜(TEM)研究高分子前药的自组装行为。结果表明,高分子前药Dex-g-ss-CPT在水溶液中能够自组装形成分散均匀的球形胶束。体外药物释放的结果表明,在GSH条件下,载药纳米胶束可以快速释放CPT。MTT实验结果显示炔基修饰的葡聚糖骨架具有良好的生物相容性和低毒性,而喜树碱前药有抑制HepG2细胞增殖的能力。