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目的1.建立超高效液相色谱串联质谱（UPLC-MS/MS）法测定伏立康唑及其代谢物N-氧化物伏立康唑（N-Oxide VOR）血药浓度。2.探究CYP2C19基因多态性对伏立康唑群体药动学参数的影响。3.建立侵袭性真菌病患者中的伏立康唑群体药动学与药效学（PPK/PD）模型,评估不同给药方案的优劣,为临床伏立康唑个体化给药提供参考。方法1.应用建立的UPLC-MS/MS法,测定伏立康唑及主要代谢物N-Oxide VOR的血药浓度。2.应用DNA测序法检测CYP2C19基因型。3.应用非线性混合效应模型（NONMEM）法考察侵袭性真菌病患者生理、肝肾功能、合并用药以及CYP2C19基因多态性等因素对伏立康唑群体药动学（PPK）参数的影响。应用图形法考察PPK模型的拟合优度;非参数自举法（Bootstrap）对模型进行内部验证并考察模型的有效性和稳定性;正态化预测分布误差（NPDE）考察模型的预测性能;Bayesian反馈法对血药浓度实测值进行模型外部验证。4.将PPK模型与真菌生物标志物半乳甘露聚糖结合,建立伏立康唑药效学（PD）模型。应用图形法考察PD模型的拟合优度;非参数自举法对模型进行内部验证并考察模型的有效性和稳定性;正态化预测分布误差考察模型的预测性能。5.应用建立的伏立康唑PPK/PD模型对2例患者进行伏立康唑个体化给药方案推荐。结果1.UPLC-MS/MS法测定常规给药剂量下（4 mg/kg,q12h或200 mg,q12h）,100例患者的伏立康唑及N-Oxide VOR血药浓度,患者伏立康唑血药浓度分布区间为0.15-27.3μg·mL-1,N-Oxide VOR血药浓度分布区间为0.07-4.6μg·mL-1。2.入选的100例侵袭性真菌病患者CYP2C19基因型分布频数:EM（快代谢者）:41例（41%）、IM（中代谢者）:40例（40%）、PM（弱代谢者）:19例（19%）。3.基于100例侵袭性真菌病患者205个血药浓度数据及相关信息进行分析得出,N-Oxide VOR与CYP2C19 PM基因型是显著影响伏立康唑清除率的主要因素,建立的伏立康唑PPK最终模型为:CL=[3.67×（1.13/N-OVOR）0.24×0.66PM]×e044 V=38.3Ci,ob=Ci,p+e（?）i,obs4.基于PPK模型与真菌生物标志物半乳甘露聚糖建立的伏立康唑PD模型为:dA1/dt=CL·A1/V EGM=S0+Emax·A1/V/EC50+A1/V S0=1.28 Emax=-1.27 EC50=1.60×e0.54 Ci,pd=Ci,pdp+（?）i,pd结论1.UPLC-MS/MS法测定伏立康唑及其代谢物N-Oxide VOR血药浓度,简便、快捷、准确,可作为临床伏立康唑血药浓度常规检测方法。2.本研究建立的PPK模型中,伏立康唑代谢物N-Oxide VOR与CYP2C19PM基因型是显著影响伏立康唑清除率的主要因素。3.本研究建立的伏立康唑的PPK/PD模型稳定、有效,可为临床制定伏立康唑个体化给药方案提供科学依据。