【摘 要】
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胃癌（Gastric Cancer,GC）目前是严重威胁人类生命健康的恶性肿瘤。化疗仍然是癌症晚期最常用和有效的治疗方法,顺铂联合其他药物是治疗胃癌的基本联合用药,但其总有效率仅为20%～58%,因此,寻找低毒、高效的治疗胃癌的药物是临床未被满足的迫切需要。天然产物在药物开发和先导化合物合成中发挥着重要的作用,新白叶藤碱（Neocryptolepine）是从血红白叶藤（Cryptolepis sa
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胃癌（Gastric Cancer,GC）目前是严重威胁人类生命健康的恶性肿瘤。化疗仍然是癌症晚期最常用和有效的治疗方法,顺铂联合其他药物是治疗胃癌的基本联合用药,但其总有效率仅为20%～58%,因此,寻找低毒、高效的治疗胃癌的药物是临床未被满足的迫切需要。天然产物在药物开发和先导化合物合成中发挥着重要的作用,新白叶藤碱（Neocryptolepine）是从血红白叶藤（Cryptolepis sanguinolent）中分离得到的多环喹啉类化合物,新白叶藤碱对多株胃癌细胞AGS,MKN45,HGC27,SGC7901表现出明显的细胞毒性作用,但是并不是很强,而且对胃黏膜细胞GES-1也有一定的毒性。因此通过对新白叶藤碱的结构进行修饰以获得对胃癌细胞毒性更强,对正常细胞毒性更小的新白叶藤碱衍生物是本文探讨的重点。以肝癌细胞SMMC7721和胃癌AGS细胞为筛选模型,通过MTT活性初筛,从化合物1-49中发现了化合物23（8-氟新白叶藤碱,8FNC）,化合物45（2-氯-8-氟新白叶藤碱,CFNC）对胃癌细胞AGS的细胞毒性较强,其对AGS细胞的细胞毒性作用可以达到纳摩尔级别。从肿瘤细胞,动物急毒以及人胃癌类器官对两个化合物进行了系统地药效学评估及其机制研究。另外,对化合物50-85进行MTT活性初筛,发现了化合物73（氮-（8-氯-5-甲基-5氢-吲哚[2,3-b]喹啉-11）-4-氟苯甲酰胺,FCNC）,化合物76（氮-（8-氯-5-甲基-5氢-吲哚[2,3-b]喹啉-11）-4-甲氧基苯甲酰胺,MCNC）对胃癌细胞AGS的细胞毒性较强,并对两个化合物在AGS和HGC27细胞上进行了药效学评估和相关的机制研究。MCNC,FCNC以及CFNC在不同浓度条件下对AGS细胞的克隆形成均有抑制作用。8FNC,CFNC和FCNC能够引起细胞周期阻滞在G2/M期,而MCNC对AGS细胞的周期作用不太明显,8FNC和CFNC主要诱导AGS细胞凋亡,然而MCNC和FCNC主要引起了AGS和HGC27细胞的坏死。细胞迁移实验表明,4个化合物对AGS细胞的迁移均有一定的抑制作用。Hoechst 33258染色和线粒体膜电位实验发现,8FNC和CFNC能够诱导AGS细胞线粒体膜电位降低,从而诱导AGS细胞早期凋亡。分子对接与Western blot实验结果表明,MCNC和FCNC与AKT蛋白的打分结果最好,而8FNC和CFNC与CDK1蛋白的打分结果最好,验证了细胞周期的结果,8FNC,CFNC将AGS细胞周期阻滞在G2/M期。8FNC,CFNC,FCNC和MCNC都可以通过影响PI3K/AKT信号通路对胃癌细胞增殖产生抑制作用。更值得关注的是,CFNC不仅能够引起人胃癌类器官的崩解,死亡,但对于实验动物的心,肝,脾,肺,肾等主要靶器官并不会产生明显地毒性作用。综上所述,对85个新白叶藤碱及其衍生物的细胞毒性进行了系统地筛选,从中筛选出4个活性较好的化合物。并对4个化合物进行了系统的体外抗肿瘤活性评价及其机制研究,而且在人胃癌类器官与动物水平对CFNC进行了活性验证与毒性评估。
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